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第 36 卷第 5 期 精 细 化 工 Vol.36, No.5
201 9 年 5 月 FINE CHEMICALS May 2019

精细化工中间体
RSL3 中间体的简便合成

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刘 斌 1,2 ，朱周静 1,2 ，祝婷婷 ，张方成 ，张彦民 1,2
（1. 陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 西安 712046；2. 陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕
西 西安 712046）

摘要：以 D-色氨酸为原料，通过酯化、Pictet-Spengler 两步反应，简便有效地合成了 RSL3 的关键中间体——
(1S,3R)-1-[4-(甲氧羰基)苯基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐。对 Pictet-Spengler 反应条件进
行了考察。结果表明：当 n(D-色氨酸甲酯盐酸盐)∶n(4-甲酰基苯甲酸甲酯)=1∶1.1、乙腈为反应溶剂，回流反
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应 6 h，通过减压抽滤即可得到 trans-构型产物（RSL3 中间体），总收率为 61.5%。产物及中间体经过 HNMR、
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1 H- H NOESY 和 ESI-MS 进行确认。
关键词：RSL3 中间体；Pictet-Spengler 反应；四氢--咔啉；构型
中图分类号：TQ463.26 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2019) 05-1012-04

A Convenient Synthesis of RSL3 Intermediate

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LIU Bin , ZHU Zhou-jing , ZHU Ting-ting , ZHANG Fang-Cheng , ZHANG Yan-min
（1. School of Pharmacy, Shaanxi Institute of International Trade & Commerce, Xi'an 712046, Shaanxi, China; 2. Collaborative
Innovation Center of Green Manufacturing Technology for Traditional Chinese Medicine in Shaanxi Province, Xi'an
712046, Shaanxi, China）
Abstract:(1S,3R)-methyl-1-[(4-(methoxycarbonyl)phenyl)]-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-
carboxylate hydrochloride, the key intermediate of RSL3, was synthesized by an efficient and practical
method from D-tryptophan through a two-step reaction, involving esterification and Pictet-Spengler
reaction. Pictet-Spengler reaction conditions for the synthesis of target product were investigated. The
optimal conditions were obtained as follows: the molar ratio of D-tryptophan methyl ester hydrochloride to
methyl 4-formylbenzoate was 1∶1.1, the mixture was stirred in acetonitrile and refluxed for 6 h. The
trans-isomer (RSL3 intermediate) was obtained by suction filtration, with the total yield of 61.5%. The
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structures of the intermediate and final products were confirmed by HNMR, H- H NOESY and ESI-MS.
Key words: RSL3 intermediate; Pictet-Spengler reaction; tetrahydro-β-carboline; configuration
Foundation items: Natural Science Foundation of Shannxi Province (2018JM7046); Special Scientific
Research Plan Project of Shaanxi Provincial Department of Education (18JK0954); Undergraduate
Innovation and Entrepreneurship Training Programs of Shannxi Province (201849013)

[5]
RSL3，化学名（1S,3R）-2-(2-氯乙酰基)-1-[4-(甲 广泛关注 。RSL3 的关键中间体（1S,3R）-1-[4-(甲
氧羰基)苯基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧 氧羰基)苯基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧
酸甲酯，是谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）抑制 酸甲酯盐酸盐，其化学结构是一种具有 1,3-双取代
[3]
剂 [1-2] ，也是一种铁死亡（ferroptosis） 的激活剂， 四氢-β-咔啉母核的衍生物，其结构中含有两个手性
它能结合并使 GPX4 失活，介导 GPX4 所调节的铁 中心（1S,3R），为反式（trans-）构型。而目前已报
[4]
死亡 。虽然 RSL3 仍处于临床前研究阶段，但它所 道的 1,3-双取代四氢-β-咔啉衍生物的合成方法中 [6-7] ，
表现出来的良好生物活性已引起很多前沿研究者的 主要是以顺式（cis-）构型研究为主，而反式（trans-）

收稿日期：2018-08-25; 定用日期：2018-12-25; DOI: 10.13550/j.jxhg.20180623
基金项目：陕西省自然科学基础研究计划（面上）项目（2018JM7046）；陕西省教育厅 2018 年度专项科学研究计划项目（18JK0954）；
陕西省大学生创新创业项目（201849013）
作者简介：刘 斌（1982—），男，博士，讲师，电话：029-33694369，E-mail：lb125lb@163.com。