Page 248 - 201907

第 36 卷第 7 期 精 细 化 工 Vol.36, No.7
201 9 年 7 月 FINE CHEMICALS July 2019

精细化工中间体
不对称 Mannich 反应合成手性

1,3,4-噻二唑丙二酸酯衍生物

1*
朱芸莹 1,2 ，柏 松 1,2* ，吴 琴
（1. 贵州理工学院 化学工程学院，贵州 贵阳 550003；2. 贵州大学 绿色农药与农业生物工程教育部重
点实验室，贵州 贵阳 550025）

摘要：以金鸡纳碱衍生物为催化剂，采用不对称 Mannich 反应，在催化剂 3-((3,5-二(三氟甲基)苯基)氨
基)-4-(((1S)-6-甲氧基喹啉-4-基)((1S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)氨基)-3-环丁烯-1,2-二酮（Ⅴe）摩尔分数为
10%，溶剂为甲苯，温度为 60 ℃的最佳反应条件下一锅法合成了 9 个手性含 1,3,4-噻二唑的丙二酸酯衍生物（Ⅳa~i），
具有较高的收率（70%~89%）和优异的对映选择性（e.e.值最高>99%）。生物活性测试结果表明：该类衍生物对
烟草花叶病毒具有一定的活性，其中，手性化合物(–)-Ⅳf〔(–)-二乙基-2-((3,4-二氯苯基)((5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-
噻二唑-2-基)氨基)甲基)丙二酸酯〕的治疗活性和保护活性分别为 50.8%和 42.6%，与对照商品化药剂病毒唑相
当。
关键词：丙二酸酯衍生物；不对称 Mannich 反应；抗病毒活性；精细化工中间体
中图分类号：O626 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2019) 07-1494-07

Synthesis of Chiral Malonate Derivatives Containing 1,3,4-Thiadiazole
Moiety by Asymmetric Mannich Reaction

1*
1,2
ZHU Yun-ying , BAI Song 1,2* , WU Qin
（1. School of Chemical Engineering, Guizhou Institute of Technology, Guiyang 550003, Guizhou, China; 2. Key
Laboratory of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering, Ministry of Education, Guizhou University, Guiyang
550025, Guizhou, China）

Abstract: Nine chiral malonate derivatives containing 1,3,4-thiadiazole moiety (Ⅳa~i) were synthesized by
one-pot asymmetric Mannich reaction using cinchona alkaloid squaramide catalyst. High yields (70%~89%)
and excellent enantioselectivities [up to>99%, enantiomeric excess (e.e.)] were obtained in toluene in the
presence of 10 mol% catalyst 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-(((1S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)
((1S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione(Ⅴe ) at 60 ℃ which were
the optimum reaction conditions. The bioassay results showed that these derivatives possessed good
activities against tobacco mosaic virus (TMV). Especially, chiral compound (-)-Ⅳf exhibited high curative
and protective activities against TMV in vivo (50.8% and 42.6%, respectively), equivalent to that of
commercially available antiviral agent ribavirin.
Key words: malonate derivatives; asymmetric Mannich reaction; anti-virus activity; fine chemical
intermediates

1,3,4-噻二唑是重要的杂环化合物之一，是许多 生物活性分子的关键结构 [1-5] ，已报道的含 1,3,4-噻

收稿日期：2019-01-22; 定用日期：2019-04-04; DOI: 10.13550/j.jxhg.20190079
基金项目：贵州省教育厅青年科技人才成长项目（黔教合 KY 字[2018]251）；贵州省科技计划项目（黔科合平台人才[2017]5789）；贵
州大学绿色农药实验室开放基金资助项目（2018GDGP0102）；贵州省自然科学基金（黔科合基础[2017]1066）；贵州理工学院高层次
人才启动基金
作者简介：朱芸莹（1989—），女，实验师。联系人：柏 松（1983—），男，教授，E-mail：Basonmail@163.com；吴 琴（1974—），
女，教授，E-mail：wuqin1974@163.com。