Page 249 - 201907

第 7 期 朱芸莹，等: 不对称 Mannich 反应合成手性 1,3,4-噻二唑丙二酸酯衍生物 ·1495·

[6]
二唑结构的生物活性分子具有显著的抗炎 、杀虫 1 实验部分
[7-8] 、抑菌 [9-11] 以及抗烟草花叶病毒（TMV） [12-13] 等
活性。但对 1,3,4-噻二唑类化合物的研究主要集中在 1.1 仪器与试剂
外消旋体上，以其为底物进行不对称反应的研究较 所用试剂均为市售分析纯。测试所用植物病毒
少 [14] 。在过去的二十年中，农药市场上的非消旋农 为贵州大学提供的烟草花叶病毒（TMV）。
药数量不断增加。许多新型的非外消旋农药具有良 Vector 22 红外光谱仪（KBr 压片法），德国
好的生物活性，且具有对哺乳动物的毒性低、环境 Bruker 公司；JEOL-ECX 500 型 500 MHz 核磁共振
友好、易分解等特点 [15-17] 。利用新的不对称技术制 波谱仪（TMS 为内标），日本电子株式会社；LC-MS
备这些单一对映体的农用化学品以减少外消旋混合 5973/ MSD 液质联用仪、Agilent 1100/1200 高效液
物产生的损失已变得越来越重要。手性有机小分子 相色谱仪〔Daicel Chiralcel IA 柱（250 mm×4.6
催化剂由于其经济优势和易于操作的特点，对有机 mm）〕，美国 Agilent 公司；Elementar Vario-Ⅲ元素
合成产生了重大影响，并逐渐发展成为一种与制药 分析仪，德国 Elementar 公司；X-4 型数字显微熔点
工业紧密相关的实用合成方法 [18-20] 。因此，开发高 测定仪（温度未校正），北京泰克仪器有限公司。
效、安全的有机合成方法制备光学活性 1,3,4-噻二唑 1.2 目标化合物的合成
衍生物对药物合成具有重要意义。在本课题组前期 在 50 mL 三口瓶中加入 5-(取代芳基)-1,3,4-噻
的研究 [21-23] 中发现，金鸡纳碱衍生物能高效催化合 二唑-2-胺（1.0 mmol）、醛（1.0 mmol）、丙二酸二甲
成含嘧啶结构的手性 β-氨基酸酯，且该类化合物具 酯或丙二酸二乙酯（1.2 mmol）、手性催化剂 3-((3,5-
有良好的抗烟草花叶病毒活性。1,3,4-噻二唑含有双 二(三氟甲基)苯基)氨基)-4-(((1S)-6-甲氧基喹啉-4-
氮原子，容易与手性金鸡钠碱催化剂形成氢键。因 基)((1S,4S,5R)-5-乙烯基奎宁-2-基)甲基)氨基)-3-环
此，为了开发高效的手性抗植物病毒药物，作者设 丁烯-1,2-二酮（Ⅴe，摩尔分数 10%）及 2.0 mL 甲
计将金鸡纳碱催化剂体系应用于不对称 Mannich 反 苯，搅拌加热至 60 ℃，TLC 跟踪反应，60~72 h 后
应中，考察催化手性含 1,3,4-噻二唑的丙二酸酯衍生 结束反应。然后，用 GF 254 硅胶制备薄层色谱直接
物合成的可行性，并测试了产物的抗 TMV 活性， 纯化反应混合物〔洗脱剂 V(环己烷)∶V(乙醚)=3∶
以期探索出更高抗植物病毒活性的药物分子。 1〕，得到目标化合物Ⅳa~i，反应路线如下所示：

二甲基-2-(((5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2- 2-基)氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯〔(–)-Ⅳa〕：e.e.值
基)氨基)(苯基)甲基)丙二酸酯(Ⅳa)：白色固体，产 (HPLC) 88%[Daicel Chiralpak IA 柱 (250 mm×
–1
率 58%，熔点 145~147 ℃；IR (KBr)，/cm : 3423, 4.6 mm), V(正己烷)∶V(异丙醇)=70∶30, 1.0 mL/min,
3301, 2951, 2916, 1653, 1541, 1489, 1276, 1232, 1150, λ=210 nm, t r (major)=8.52 min, t r (minor)=9.33 min];
1
1020, 985, 808; HNMR (500 MHz, CDCl 3 ), δ: 8.12 (d, [α] D =－103.8(c=0.023 mol/L, CHCl 3 )。
25
J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.46 (d, J = 2.3Hz, 1H, ArH), 二甲基-2-((2,3-二氯苯基)((5-(2,4-二氯苯
7.40~7.29 (m, 5H, ArH), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH),
5.58~5.55 (m, 1H, CH), 4.02 (d, J = 4.6 Hz, 1H, CH), 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)甲基)丙二酸酯(Ⅳb)：白
3.73 (s, 3H, CH 3 ), 3.69 (s, 3H, CH 3 ); 13 CNMR 色固体，产率 63%，熔点 155~156 ℃；IR (KBr)，
(125 MHz, CDCl 3 ), δ: 170.2, 168.4, 167.1, 153.1, /cm : 3404, 3371, 2953, 2916, 1653, 1558, 1506,
–1
137.8, 135.9, 132.0, 131.2, 130.1, 129.0, 128.4, 128.3, 1298, 1244, 1159, 1053, 976, 823; HNMR (500 MHz,
1
127.7, 126.6, 59.4, 57.0, 53.2, 52.9; MS(ESI), m/Z: CDCl 3 ), δ: 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H, NH), 7.46 (d, J =
+
+
+
466 ([M+H] ), 488([M+Na] ), 504([M+K] )。Anal. 6.3 Hz, 1H, ArH), 7.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H, ArH), 7.36
Calcd. for C 20 H 17 Cl 2 N 3 O 4 S(%): C, 51.51; H, 3.67; N, (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H,
9.01; Found: C, 51.44; H, 3.78; N, 9.13。 ArH), 7.30 (d, J =2.3 Hz, 1H, ArH), 7.20 (d, J = 8.0
(–)-二甲基-2-(((5-(2,4-二氯苯基)-1,3,4-噻二唑- Hz, 1H, ArH), 5.98~5.97(m, 1H, CH), 4.18 (d, J = 4.0