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第 7 期 朱芸莹，等: 不对称 Mannich 反应合成手性 1,3,4-噻二唑丙二酸酯衍生物 ·1499·

间产物醛亚胺的生成进行了确证。作者认为，首先 和保护活性分别为 37.1%和 23.7%，而手性产物(–)-
由热力学控制形成醛亚胺；Ⅴe 作为双功能催化剂， Ⅳf 对 TMV 的治疗和保护活性分别提高至为 50.8%
其方酰胺部分通过双氢键激活醛亚胺，而叔胺部分 和 42.6%。化合物(–)-Ⅳf 和(+)-Ⅳg 的治疗活性分别
的碱性氮原子激活丙二酸二甲酯的烯醇结构，然后 为 50.8%和 47.6%，优于病毒唑（42.1%）。化合物(–)-
丙二酸二甲酯的烯醇结构攻击亚胺碳原子得到目标 Ⅳb 和(–)-Ⅳf 的保护活性分别为 42.3%和 42.6%，略
产物，如图 1 所示。 低于病毒唑（46.4%）。结果表明，对该类手性化合

物结构进行进一步的优化和改造，有望得到高活性
的手性抗 TMV 药剂。
3 结论

以金鸡纳碱方酰胺为催化剂，不对称 Mannich
反应一锅法合成了 9 个手性含 1,3,4-噻二唑的丙二
酸酯衍生物，底物适应性广，具有较高的收率和优
异的对映选择性（>99% e.e.），部分手性衍生物对
TMV 表现出一定的抑制活性，该类手性化合物可以
作为潜在的抗烟草花叶病毒药剂，为进一步开发新

的手性抗病毒药物奠定了一定基础。
图 1 推测的反应机理
Fig. 1 Proposed reaction mechanism
参考文献：
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采用半叶枯斑法测试了化合物Ⅳa~i 的外消旋 antimicrobial activity of pyrimidinyl 1, 3, 4-oxadiazoles, 1, 3,
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保护活性，如表 4 所示。测试结果表明，在质量浓 [2] Dai H, Li G, Chen J, et al. Synthesis and biological activities of novel
度为 500 mg/L 时，该类化合物对 TMV 表现出一定 1, 3, 4-thiadiazole-containing pyrazole oxime derivatives[J]. Bioorganic
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Table 4 Inhibitory effect of target compounds against TMV [4] Hu Y, Li C Y, Wang X M, et al. 1, 3, 4-Thiadiazole: synthesis,
in vivo at 500 mg/L
reactions, and applications in medicinal, agricultural, and materials
①
化合物 治疗活性 /% 保护活性 /% chemistry[J]. Chemical Reviews, 2014, 45(31): 5572-5610.
①
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(+)-Ⅳh 22.6±1.5 37.1±3.1 1-b]-1, 3, 4-thiadiazoles as promising antifungal agents against clinical
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(-)-Ⅳi 32.5±1.9 28.2±1.7
②
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[10] Liu F, Luo X Q, Song B A, et al. Synthesis and antifungal activity of
① 3 次平行实验的平均值；②商品化药剂病毒唑为对照 novel sulfoxide derivatives containing trimethoxyphenyl substituted
药剂。