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第 4 期              刘长春,等:  微波促进下 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成                        ·779·


                         表 2  BA 合成条件的优化                       物(No.9)。CuI 用量为 10%时,目标产物收率最高
            Table  2    Optimization  of  the  reaction  conditions  for  the   (No.4);减少 CuI 用量,反应收率较低(No.10);
                    synthesis of compound BA
                                                               增加 CuI 用量,反应收率无明显改变(No.11~12)。
              No.    n(腈)∶n(胺)    温度/℃    时间/min   收率/%
                                                               用 K 2 CO 3 和 K 3 PO 4 作碱,都能较好地促进 BA 和甲
               1       1.0∶0.9     reflux    20      85.4
               2       1.0∶1.0     reflux    20      93.8      酰胺发生反应(No.4、13)。DMF、DMSO、1,4-二
               3       1.0∶1.1     reflux    20      88.3      氧六环都可以用作 BA 和甲酰胺反应的溶剂,其中
               4       1.0∶1.2     reflux    20      75.2      DMF 的反应效果最好(No.4、14~15)。
               5       1.0∶1.0      70       20      78.3
                                                               表 3    不同催化剂和碱的种类及用量对 QA 收率的影响
               6       1.0∶1.0      60       20      66.9
                                                               Table  3    Effects  of  different  catalysts  and  bases  on  the
               7       1.0∶1.0      50       20      30.6              yield of target product QA
               8       1.0∶1.0     reflux    10      57.4                             催化剂
                                                               No.       催化剂                  碱   溶剂   收率/%
               9       1.0∶1.0     reflux    15      82.8                             用量/%
               10      1.0∶1.0     reflux    25      90.5       1  CuSO 4/4-羟基-L-脯氨酸   10/10  K 2CO 3  DMF  74.1
                注:腈为 2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈,胺为 3-氯-4-氟苯胺。              2  Cu(OAc) 2/4-羟基-L-脯氨酸  10/10  K 2CO 3  DMF  80.6
                                                                3  CuBr/4-羟基-L-脯氨酸     10/10  K 2CO 3  DMF  85.9
                 由表 2 可知,在微波辐射和催化剂作用下,等                         4  CuI/4-羟基-L-脯氨酸      10/10  K 2CO 3 DMF  96.4  a
            量的芳腈和芳胺可以较好地完成反应,以理想的收                              5  CuI                 10   K 2CO 3  DMF  (85.7 )
                                                                                                        24.1
            率得到 BA(No.2);减少芳胺用量,芳腈不能反应完                         6  CuI/L-脯氨酸           10/10  K 2CO 3  DMF  85.2
            全,BA 的收率下降(No.1);增加芳胺用量,生成                          7  CuI/8-羟基喹啉          10/10  K 2CO 3  DMF  69.1
            副产物的量增多,使得 BA 的收率逐渐降低(No.3、4)。                      8  CuI/乙二胺四乙酸          10/10  K 2CO 3  DMF  57.1
            提高反应温度有利于加成反应的进行,反应收率显                              9  无                    0   K 2CO 3 DMF  0
            著增加(No.2, 5~7),在无水乙醇回流温度下反应收                       10 CuI/4-羟基-L-脯氨酸        5/10  K 2CO 3  DMF  83.6
                                                               11 CuI/4-羟基-L-脯氨酸       15/10  K 2CO 3  DMF  96.7
            率最高。微波辐射时间较短,反应未能进行完全,
                                                               12 CuI/4-羟基-L-脯氨酸       20/10  K 2CO 3  DMF  96.5
            BA 的收率较低(No.8、9);微波辐射时间较长,增
                                                               13 CuI/4-羟基-L-脯氨酸       10/10  K 3PO 4  DMF  91.6
            加副反应发生的机会,BA 的收率有所降低(No.10)。
                                                               14 CuI/4-羟基-L-脯氨酸       10/10  K 2CO 3 DMSO  62.7
                 综上所述,合成 BA 的优化反应条件为:2-溴-4-                                                      1,4-二
                                                               15 CuI/4-羟基-L-脯氨酸       10/10  K 2CO 3   78.0
            氟-5-硝基苯甲腈 10 mmol、3-氯-4-氟苯胺 10 mmol、                                                 氧六环
                                                                      a
            CuI 用量 20%、无水乙醇 10 mL、微波(200 W)辐射回                    注: 为常规加热 80 ℃反应 24 h 的收率;催化剂用量以 BA
                                                               的物质的量为基准。
            流反应 20 min。在此条件下,BA 的收率为 93.8%。

            2.3    QA 合成条件的优化                                      表 4 为反应物用量、反应温度和时间对 QA 收
                 表 3 为不同催化剂和碱的种类及用量对 QA 收                      率的影响。其中,BA 5 mmol,CuI 用量 10%,4-
            率的影响。其中,BA 5 mmol、甲酰胺 10 mmol、配                    羟基-L-脯氨酸用量 10%,碳酸钾 10  mmol,DMF
            体(4-羟基-L-脯氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉或乙                        10 mL,微波(200 W)辐射反应。
            二胺四乙酸)0.5 mmol、碱 10 mmol,  DMF 10 mL,
                                                                           表 4  QA 合成条件的优化
            微波(200 W)辐射 80 ℃反应 10 min。                         Table  4    Optimization  of  the  reaction  conditions  for  the
                 由表 3 可知,在配体 4-羟基-L-脯氨酸存在下,                            synthesis of compound QA
            几种 Cu 盐催化剂对 BA 与甲酰胺的反应都具有良好                         No.  n(BA) : n(甲酰胺)  温度/℃    时间/min   收率/%
            的催化作用,以 74.1%~96.4%的收率得到目标产物                         1       1.0 : 1.0    80       10      53.5
            (No.1~4)。其中,CuI 表现出最好的催化效果。微                         2       1.0 : 1.5    80       10      81.8
                                                                 3       1.0 : 2.0    80       10      96.4
            波促进下只需 10 min 反应即可完成,目标产物收率
                                                                 4       1.0 : 2.5    80       10      96.6
            为 96.4%,而常规加热需要 24 h 反应才能完成,目
                                                                 5       1.0 : 2.0    60       10      48.1
            标产物收率为 85.7%(No.4)。没有配体的存在,CuI
                                                                 6       1.0 : 2.0    70       10      74.7
            的催化活性很低(No.5);用 L-脯氨酸、8-羟基喹啉、                        7       1.0 : 2.0    90       10      89.2
            乙二胺四乙酸作为配体,CuI 表现出一定的催化活                             8       1.0 : 2.0    80        5      52.6
            性(No.6~8)。没有催化剂的存在,在实验条件下,                           9       1.0 : 2.0    80       15      95.8
            BA 和甲酰胺不能反生反应,没有得到期望的目标产                            10       1.0 : 2.0    80       20      95.0
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