Page 253 - 201904
P. 253
第 4 期 刘长春,等: 微波促进下 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成 ·779·
表 2 BA 合成条件的优化 物(No.9)。CuI 用量为 10%时,目标产物收率最高
Table 2 Optimization of the reaction conditions for the (No.4);减少 CuI 用量,反应收率较低(No.10);
synthesis of compound BA
增加 CuI 用量,反应收率无明显改变(No.11~12)。
No. n(腈)∶n(胺) 温度/℃ 时间/min 收率/%
用 K 2 CO 3 和 K 3 PO 4 作碱,都能较好地促进 BA 和甲
1 1.0∶0.9 reflux 20 85.4
2 1.0∶1.0 reflux 20 93.8 酰胺发生反应(No.4、13)。DMF、DMSO、1,4-二
3 1.0∶1.1 reflux 20 88.3 氧六环都可以用作 BA 和甲酰胺反应的溶剂,其中
4 1.0∶1.2 reflux 20 75.2 DMF 的反应效果最好(No.4、14~15)。
5 1.0∶1.0 70 20 78.3
表 3 不同催化剂和碱的种类及用量对 QA 收率的影响
6 1.0∶1.0 60 20 66.9
Table 3 Effects of different catalysts and bases on the
7 1.0∶1.0 50 20 30.6 yield of target product QA
8 1.0∶1.0 reflux 10 57.4 催化剂
No. 催化剂 碱 溶剂 收率/%
9 1.0∶1.0 reflux 15 82.8 用量/%
10 1.0∶1.0 reflux 25 90.5 1 CuSO 4/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 74.1
注:腈为 2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈,胺为 3-氯-4-氟苯胺。 2 Cu(OAc) 2/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 80.6
3 CuBr/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 85.9
由表 2 可知,在微波辐射和催化剂作用下,等 4 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 96.4 a
量的芳腈和芳胺可以较好地完成反应,以理想的收 5 CuI 10 K 2CO 3 DMF (85.7 )
24.1
率得到 BA(No.2);减少芳胺用量,芳腈不能反应完 6 CuI/L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 85.2
全,BA 的收率下降(No.1);增加芳胺用量,生成 7 CuI/8-羟基喹啉 10/10 K 2CO 3 DMF 69.1
副产物的量增多,使得 BA 的收率逐渐降低(No.3、4)。 8 CuI/乙二胺四乙酸 10/10 K 2CO 3 DMF 57.1
提高反应温度有利于加成反应的进行,反应收率显 9 无 0 K 2CO 3 DMF 0
著增加(No.2, 5~7),在无水乙醇回流温度下反应收 10 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 5/10 K 2CO 3 DMF 83.6
11 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 15/10 K 2CO 3 DMF 96.7
率最高。微波辐射时间较短,反应未能进行完全,
12 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 20/10 K 2CO 3 DMF 96.5
BA 的收率较低(No.8、9);微波辐射时间较长,增
13 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 3PO 4 DMF 91.6
加副反应发生的机会,BA 的收率有所降低(No.10)。
14 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMSO 62.7
综上所述,合成 BA 的优化反应条件为:2-溴-4- 1,4-二
15 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 78.0
氟-5-硝基苯甲腈 10 mmol、3-氯-4-氟苯胺 10 mmol、 氧六环
a
CuI 用量 20%、无水乙醇 10 mL、微波(200 W)辐射回 注: 为常规加热 80 ℃反应 24 h 的收率;催化剂用量以 BA
的物质的量为基准。
流反应 20 min。在此条件下,BA 的收率为 93.8%。
2.3 QA 合成条件的优化 表 4 为反应物用量、反应温度和时间对 QA 收
表 3 为不同催化剂和碱的种类及用量对 QA 收 率的影响。其中,BA 5 mmol,CuI 用量 10%,4-
率的影响。其中,BA 5 mmol、甲酰胺 10 mmol、配 羟基-L-脯氨酸用量 10%,碳酸钾 10 mmol,DMF
体(4-羟基-L-脯氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉或乙 10 mL,微波(200 W)辐射反应。
二胺四乙酸)0.5 mmol、碱 10 mmol, DMF 10 mL,
表 4 QA 合成条件的优化
微波(200 W)辐射 80 ℃反应 10 min。 Table 4 Optimization of the reaction conditions for the
由表 3 可知,在配体 4-羟基-L-脯氨酸存在下, synthesis of compound QA
几种 Cu 盐催化剂对 BA 与甲酰胺的反应都具有良好 No. n(BA) : n(甲酰胺) 温度/℃ 时间/min 收率/%
的催化作用,以 74.1%~96.4%的收率得到目标产物 1 1.0 : 1.0 80 10 53.5
(No.1~4)。其中,CuI 表现出最好的催化效果。微 2 1.0 : 1.5 80 10 81.8
3 1.0 : 2.0 80 10 96.4
波促进下只需 10 min 反应即可完成,目标产物收率
4 1.0 : 2.5 80 10 96.6
为 96.4%,而常规加热需要 24 h 反应才能完成,目
5 1.0 : 2.0 60 10 48.1
标产物收率为 85.7%(No.4)。没有配体的存在,CuI
6 1.0 : 2.0 70 10 74.7
的催化活性很低(No.5);用 L-脯氨酸、8-羟基喹啉、 7 1.0 : 2.0 90 10 89.2
乙二胺四乙酸作为配体,CuI 表现出一定的催化活 8 1.0 : 2.0 80 5 52.6
性(No.6~8)。没有催化剂的存在,在实验条件下, 9 1.0 : 2.0 80 15 95.8
BA 和甲酰胺不能反生反应,没有得到期望的目标产 10 1.0 : 2.0 80 20 95.0