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第 4 期 刘长春，等: 微波促进下 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成 ·779·

表 2 BA 合成条件的优化 物（No.9）。CuI 用量为 10%时，目标产物收率最高
Table 2 Optimization of the reaction conditions for the （No.4）；减少 CuI 用量，反应收率较低（No.10）；
synthesis of compound BA
增加 CuI 用量，反应收率无明显改变（No.11~12）。
No. n(腈)∶n(胺) 温度/℃ 时间/min 收率/%
用 K 2 CO 3 和 K 3 PO 4 作碱，都能较好地促进 BA 和甲
1 1.0∶0.9 reflux 20 85.4
2 1.0∶1.0 reflux 20 93.8 酰胺发生反应（No.4、13）。DMF、DMSO、1,4-二
3 1.0∶1.1 reflux 20 88.3 氧六环都可以用作 BA 和甲酰胺反应的溶剂，其中
4 1.0∶1.2 reflux 20 75.2 DMF 的反应效果最好（No.4、14~15）。
5 1.0∶1.0 70 20 78.3
表 3 不同催化剂和碱的种类及用量对 QA 收率的影响
6 1.0∶1.0 60 20 66.9
Table 3 Effects of different catalysts and bases on the
7 1.0∶1.0 50 20 30.6 yield of target product QA
8 1.0∶1.0 reflux 10 57.4 催化剂
No. 催化剂 碱 溶剂 收率/%
9 1.0∶1.0 reflux 15 82.8 用量/%
10 1.0∶1.0 reflux 25 90.5 1 CuSO 4/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 74.1
注：腈为 2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈，胺为 3-氯-4-氟苯胺。 2 Cu(OAc) 2/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 80.6
3 CuBr/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 85.9
由表 2 可知，在微波辐射和催化剂作用下，等 4 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 96.4 a
量的芳腈和芳胺可以较好地完成反应，以理想的收 5 CuI 10 K 2CO 3 DMF (85.7 )
24.1
率得到 BA（No.2）；减少芳胺用量，芳腈不能反应完 6 CuI/L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMF 85.2
全，BA 的收率下降（No.1）；增加芳胺用量，生成 7 CuI/8-羟基喹啉 10/10 K 2CO 3 DMF 69.1
副产物的量增多，使得 BA 的收率逐渐降低（No.3、4）。 8 CuI/乙二胺四乙酸 10/10 K 2CO 3 DMF 57.1
提高反应温度有利于加成反应的进行，反应收率显 9 无 0 K 2CO 3 DMF 0
著增加（No.2, 5~7），在无水乙醇回流温度下反应收 10 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 5/10 K 2CO 3 DMF 83.6
11 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 15/10 K 2CO 3 DMF 96.7
率最高。微波辐射时间较短，反应未能进行完全，
12 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 20/10 K 2CO 3 DMF 96.5
BA 的收率较低（No.8、9）；微波辐射时间较长，增
13 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 3PO 4 DMF 91.6
加副反应发生的机会，BA 的收率有所降低（No.10）。
14 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 DMSO 62.7
综上所述，合成 BA 的优化反应条件为：2-溴-4- 1,4-二
15 CuI/4-羟基-L-脯氨酸 10/10 K 2CO 3 78.0
氟-5-硝基苯甲腈 10 mmol、3-氯-4-氟苯胺 10 mmol、 氧六环
a
CuI 用量 20%、无水乙醇 10 mL、微波(200 W)辐射回 注： 为常规加热 80 ℃反应 24 h 的收率；催化剂用量以 BA
的物质的量为基准。
流反应 20 min。在此条件下，BA 的收率为 93.8%。

2.3 QA 合成条件的优化 表 4 为反应物用量、反应温度和时间对 QA 收
表 3 为不同催化剂和碱的种类及用量对 QA 收 率的影响。其中，BA 5 mmol，CuI 用量 10%，4-
率的影响。其中，BA 5 mmol、甲酰胺 10 mmol、配 羟基-L-脯氨酸用量 10%，碳酸钾 10 mmol，DMF
体（4-羟基-L-脯氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉或乙 10 mL，微波（200 W）辐射反应。
二胺四乙酸）0.5 mmol、碱 10 mmol， DMF 10 mL，
表 4 QA 合成条件的优化
微波（200 W）辐射 80 ℃反应 10 min。 Table 4 Optimization of the reaction conditions for the
由表 3 可知，在配体 4-羟基-L-脯氨酸存在下， synthesis of compound QA
几种 Cu 盐催化剂对 BA 与甲酰胺的反应都具有良好 No. n(BA) : n(甲酰胺) 温度/℃ 时间/min 收率/%
的催化作用，以 74.1%~96.4%的收率得到目标产物 1 1.0 : 1.0 80 10 53.5
（No.1~4）。其中，CuI 表现出最好的催化效果。微 2 1.0 : 1.5 80 10 81.8
3 1.0 : 2.0 80 10 96.4
波促进下只需 10 min 反应即可完成，目标产物收率
4 1.0 : 2.5 80 10 96.6
为 96.4%，而常规加热需要 24 h 反应才能完成，目
5 1.0 : 2.0 60 10 48.1
标产物收率为 85.7%（No.4）。没有配体的存在，CuI
6 1.0 : 2.0 70 10 74.7
的催化活性很低（No.5）；用 L-脯氨酸、8-羟基喹啉、 7 1.0 : 2.0 90 10 89.2
乙二胺四乙酸作为配体，CuI 表现出一定的催化活 8 1.0 : 2.0 80 5 52.6
性（No.6~8）。没有催化剂的存在，在实验条件下， 9 1.0 : 2.0 80 15 95.8
BA 和甲酰胺不能反生反应，没有得到期望的目标产 10 1.0 : 2.0 80 20 95.0