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第 4 期 刘长春，等: 微波促进下 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成 ·777·

甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺。结 产物收率和纯度 [14-15] 。本文以 2-溴-4-氟-5-硝基苯甲
构式如下所示： 腈为起始原料，CuI 作催化剂，微波促进下与 3-氯-
4-氟苯胺加成得到 2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-
硝基苯甲脒，再与甲酰胺发生串联的胺化和缩合环
化合成 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺。
该方法合成路线短，反应条件温和，反应时间短，
产物收率高，避免使用污染严重的 SOCl 2 或 POCl 3 ，
对环境较为友好。反应路线如下所示。

Afatinib 和 Dacomitinib 分别是由德国 Boehringer

Ingelheim 公司和美国辉瑞公司开发的一种有效、不
可逆的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 1 实验部分
剂，主要用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌
（NSCLC）和化疗病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌 [1-2] ， 1.1 试剂与仪器
[5]
[4]
[3]
[6]
也是肝癌 、卵巢癌 、乳腺癌 、头颈部癌 、脑 2-溴-4-氟苯甲腈（质量分数 98%）、3-氯-4-氟苯
[7]
[8]
肿瘤 、皮肤鳞癌 等潜在的治疗药物。 胺（质量分数 99%），上海阿拉丁生化科技股份有限
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺是 公司；2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈，参照文献[16]方法
合成 Afatinib 和 Dacomitinib 的关键中间体，其与 自制；其他所用试剂均为市售 AR 或 CP。
(S)-3-羟基四氢呋喃醚化、水合肼还原、与二乙基磷 START 微波合成仪，北京莱伯泰科仪器有限公
乙酸酰胺化、与 N,N-二甲氨基乙醛缩二乙醇缩合制 司；X-4 型显微熔点仪，北京泰克仪器有限公司；
[9]
得 Afatinib ；与甲醇钠醚化、催化氢化、与 4-哌啶- AVANCE 400 核磁共振波谱仪（TMS 作内标，
2-丁烯酰氯酰胺化制得 Dacomitinib [10] 。文献报道 DMSO-d 6 作溶剂），瑞士 Bruker 公司；2400 元素分
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺的合成 析仪，美国 Perkin-Elmer 公司。
路线有：（1）以 2-氨基-4-氟苯甲酸为原料，通过与乙 1.2 方法
酸甲脒或甲酰胺环化、硝酸-硫酸硝化、SOCl 2 氯化、 1.2.1 2-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒
3-氯-4-氟苯胺偶联等多步反应制得 N-(3-氯-4-氟苯 的合成
基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺 [9-11] ; （2）以 7-氟-4(3H)- 在装有干燥管和冷凝管的微波专用反应瓶中，
喹唑啉酮为原料，经硝酸-硫酸硝化、POCl 3 氯化、 加入 2-溴-4-氟-5-硝基苯甲腈 2.44 g（10 mmol）、3-氯
与 3-氯-4-氟苯胺偶联得到 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟- -4-氟苯胺1.45 g（10 mmol）、碘化亚铜0.38 g（2 mmol）、
6-硝基-4-喹唑啉胺 [12] ; （3）以 2-氨基-5-硝基-4-氟苯 无水乙醇 10 mL，微波（200 W）辐射回流反应 20 min。
甲酸为原料，通过与甲酰胺环化、SOCl 2 -POCl 3 氯化、 将反应液冷却至室温，抽滤，减压蒸馏除去乙醇，
3-氯-4-氟苯胺偶联得到 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6- 抽滤，固体用水洗涤，干燥，用二氯甲烷-甲醇〔V(二
硝基-4-喹唑啉胺 [13] 。方法（1）是目前应用最多的 氯甲烷)∶V(甲醇)=6∶1〕重结晶得到淡黄色固体 2-
合成方法，原料易得，但环化反应需要 24 h 或反应 溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-5-硝基苯甲脒(BA)3.66 g，
1
温度高达 160 ℃，而且硝化和氯化反应中使用硝酸-硫 收率 93.8%，熔点 132.3~133.6 ℃。HNMR(400 MHz,
酸和 SOCl 2 ，会产生大量的废酸和废气，对环境极不友 DMSO-d 6 ), δ: 11.06(s, 1H), 10.68(s, 1H), 7.78(d, J=
9.0 Hz, 1H), 7.68(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.12~7.09(m, 1H),
好。方法（2）和（3）合成步骤较少，但原料不易得到，
7.01~7.98(m, 1H), 6.61~ 6.57(m, 1H); 13 CNMR(100
同样使用污染严重的硝酸-硫酸和 SOCl 2 或 POCl 3 。 MHz, DMSO-d 6), δ: 155.61, 152.10, 150.18, 137.99,
近年来，微波技术已应用于合成喹啉酮和嘧啶 135.51, 132.39, 128.01, 124.58, 122.94, 122.62, 120.03,
胺等杂环化合物，极大地缩短了反应时间，提高了 119.98, 116.39; Anal. calcd. for C 13H 7BrClF 2N 3O 2: