Page 232 - 《精细化工》2021年第6期

·1294· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

2.2.1 羰基的加成反应 全转化，产物通过 NMR 检测有少量杂质（序号 2），
羰基的加成反应试剂主要考察了甲基锂和甲 以 THF 为溶剂，–78 ℃下，20 min 底物可完全转
基溴化镁，二者反应情况见表 1。 化，且产物纯净无杂质，无需进一步柱层析分离（序
号 1），但温度升至–40 ℃时，产物有少量杂质；甲
表 1 加成反应优化 基溴化镁对底物进行加成时，由于其活性相对较
Table 1 Optimization of addition reaction
低，故在较高温度下进行，底物完全转化需要时间
序号 加成试剂 溶剂 温度/℃ 时间/min 反应监测 ①
较长，且产物杂质较多（序号 4~6）。因此，对羰
1 CH 3Li THF –78 20 产物纯净
基进行加成的反应条件确定为：以甲基锂为加成试
2 CH 3Li Et 2O –78 40 有少量杂质
剂，THF 为溶剂，反应温度为–78 ℃。在该反应条
3 CH 3Li THF –40 20 有少量杂质
件下，底物在 20 min 内可完全转化为目标产物，
4 CH 3MgBr THF –20 50 杂质较多
产率为 90%。反应产物为α构型，说明该加成反应
5 CH 3MgBr THF 0 40 杂质较多
具有很高的立体选择性。
6 CH 3MgBr Et 2O –20 50 杂质较多
2.2.2 TMS 的脱除
①通过 NMR 监测。
羟基 TMS 保护的脱除可在酸性条件下进行，主
由表 1 可知，甲基锂对底物进行加成时，以乙 要考察了催化剂种类和反应溶剂对产物转化率和产
醚（Et 2 O）为溶剂，–78 ℃下，40 min 内底物可完 物比例的影响，结果见表 2。

表 2 TMS 脱保护条件优化
Table 2 Optimization of TMS-deprotected conditions
序号 催化剂 溶剂 时间/h n(Ⅲ)∶n(Ⅳ) 转化率 /% 反应监测
②
①
1 TFA ③ CH 3OH 0.2 80∶20 100 有部分Ⅳ生成
+
2 H 阳离子树脂 CH 3OH 0.5 70∶30 100 有部分Ⅳ生成
3 盐酸 CH 3OH 0.1 80∶20 100 有部分Ⅳ生成
+
4 H 阳离子树脂 CH 3OH 4 0∶100 100 Ⅲ完全转化为Ⅳ
5 TFA H 2O 12 100∶0 60 有少量杂质
6 TFA V(CH 3CN)∶V(H 2O) =1∶1 3 100∶0 100 有少量杂质
7 TFA V(CH 3CN)∶V(H 2O) =4∶1 1 100∶0 100 有少量杂质
+
8 H 阳离子树脂 V(CH 3CN)∶V(H 2O) =4∶1 2 100∶0 100 产物纯净
9 盐酸 V(CH 3CN)∶V(H 2O) =4∶1 1 100∶0 100 杂质较多
1
①由 HNMR 确定；②原料消耗量与投料量之比；③三氟乙酸。

+
由表 2 可知，以甲醇为溶剂时，使用 TFA、H + 反应条件确定为以 H 阳离子树脂为催化剂，V(乙
阳离子树脂和 0.5 mol/L 盐酸均能很快脱掉 TMS 保 腈)∶V(水)=4∶1 为溶剂、室温下搅拌 2 h，可完全
护（序号 1~3），但产物中混杂副产物，且随着反应 脱除 TMS 保护基，且产物经核磁共振波谱仪和 TCL
时间延长，副产物生成量逐渐增加，目标产物生成 检测纯度较高。
量逐渐减少，最终完全转化为副产物Ⅳ（序号 4）。
通过对副产物结构进行分析，确认该物质为 1-O-甲
基-1-甲基葡萄糖苷，其形成途径如图 3 所示。在酸
催化下，TMS 保护的 1-甲基葡萄在脱掉 TMS 保护
的同时，其半缩酮羟基与甲醇反应形成糖苷键，最
终生成 1-O-甲基-1-甲基葡萄糖苷。当以水为溶剂
时，无糖苷化副产物的生成，但由于底物在水中溶
解性较差，导致反应时间大幅延长，12 h 转化率仅

有 60%（序号 5）；当以乙腈/水为溶剂时，随着乙腈
图 3 不同溶剂中的脱保护产物
体积的增加，底物溶解性增强，反应时间缩短。在
Fig. 3 Deprotected products in different solvents
此条件下，三氟乙酸和 0.5 mol/L 盐酸均能在 1 h 内
使底物完全转化，但产物均有不同程度的杂质（序 2.3 1-甲基葡萄糖的 Py-GC-MS 产物分析
+
号 6、7）；H 阳离子树脂 2 h 可完全使底物转化，且 对合成的 1-甲基葡萄糖进行了 Py-GC-MS 分
产物纯净，无需进一步纯化（序号 8）。因此，该步 析，裂解产物见表 3。