Page 228 - 《精细化工》2021年第6期

·1290· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

分离收率分别为 17%和 27%。当 K 2 CO 3 的用量增至
1.5 mmol，目标产物的分离收率稍有提高，达到
36%，但 K 2 CO 3 在 EtOH 中溶解不完全，再增加
K 2 CO 3 用量没有意义。考虑 EtOH 和 H 2 O 作为混合
溶剂来增加 K 2 CO 3 的溶解度。当以 V(EtOH)∶

V(H 2 O)=1∶1 为溶剂，添加 1.5 mmol K 2 CO 3 时，100

℃下反应 2 h，水粉蕈素的分离收率为 42%。在上述 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz), δ: 9.05 (s, 1H),
条件下，考察反应时间对水粉蕈素分离收率的影响。 8.39 (s, 1H), 5.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H),
5.18 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.14 (s, 1H),
由表 2 可知，随着反应时间的延长，水粉蕈素的分
3.93 (s, 1H), 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H); 13 CNMR
离收率逐渐增大，反应 8 h 时其分离收率为 83%。
(DMSO-d 6 , 100 MHz), δ: 156.3, 152.9, 149.8, 140.8 (t,
反应温度升至 120 ℃，反应 8 h，分离收率为 85%。 J = 27 Hz), 118.7, 84.5, 84.0, 76.1, 75.0, 61.3.
在此条件下，再延长反应时间，分离收率增加不明 2.4 反应规模对分离收率的影响
显，说明反应 8 h 后，C—P 键已基本完全断裂。综 第 3 步（C—P 键形成）和第 4 步（C—P 键断
上 ， 优化后 的 反应条 件 ：溶剂 为 V(EtOH) ∶ 裂）是本路线的关键反应步骤，其反应规模对于整
V(H 2 O)=1∶1，添加 1.5 mmol K 2 CO 3 ，120 ℃下反 条路线的实用性有较大影响。考察了两步反应规模
应 8 h，分离收率为 85%。 （即分别对应中间体Ⅳ和Ⅴ的质量）对分离收率的
影响，结果见表 3。
表 2 水粉蕈素合成条件优化
Table 2 Optimization of the reaction conditions for the 表 3 反应规模对分离收率的影响
synthesis of nebularine Table 3 Effect of reaction scale on the separation yield
添加物 温度 分离收 分离收率/%
溶剂 时间/h
/(mmol) /℃ 率/% 规模/g
第 3 步 第 4 步
H 2O — 100 2 0
5 81 82
EtOH — 100 2 0
10 81 82
DMF — 120 2 0
50 80 83
EtOH Et 3N (1.0) 100 2 0
100 79 82
EtOH NaOH (1.0) 100 2 17
200 80 83
EtOH K 2CO 3 (1.0) 100 2 27

EtOH K 2CO 3 (1.5) 100 2 36
由表 3 可知，将反应规模扩大至十克级到百克
V(EtOH)∶V(H 2O)=1∶1 K 2CO 3 (1.5) 100 2 42
级，经浓缩和重结晶等常规分离提纯，第 3 步和第
V(EtOH)∶V(H 2O)=1∶1 K 2CO 3 (1.5) 100 4 57
4 步的分离收率均无明显降低，一次可以得到大于
V(EtOH)∶V(H 2O)=1∶1 K 2CO 3 (1.5) 100 6 72
100 g 的水粉蕈素，显示出整条路线较好的实用性，
V(EtOH)∶V(H 2O)=1∶1 K 2CO 3 (1.5) 100 8 83
具有较好的应用前景。
V(EtOH)∶V(H 2O)=1∶1 K 2CO 3 (1.5) 120 8 85
V(EtOH)∶V(H 2O)=1∶1 K 2CO 3 (1.5) 120 9 85 3 结论
V(EtOH)∶V(H 2O)=1∶1 K 2CO 3 (1.5) 120 10 84
以肌苷为原料，通过乙酰化和氯代反应，得到
注：“—”为没有添加物，下同。
2′,3′,5′-三-O-乙酰基-6-氯嘌呤核苷，继续与三苯基膦

在以上得到的最佳反应条件下，以肌苷为原料， 反应，得到 2′,3′,5′-三-O-乙酰基-6-三苯基膦嘌呤核
通过乙酰化、氯代、C—P 键形成和 C—P 键断裂 4 苷，最后在碳酸钾作用下断裂 C—P 键，同时脱掉
步反应，可以得到总分离收率为 62%的水粉蕈素。 乙酰基，经 4 步反应可得到总分离收率为 62%的水
2.3 6-氘代水粉蕈素的合成 粉蕈素。以重水和氘代乙醇为混合溶剂，得到 6-氘
药物分子的氘代是药物化学研究的热点。氘代 代水粉蕈素，基于中间体Ⅴ的分离收率为 82%。该
的药物分子广泛用于药物动力学研究，近年来也有 方法具有原料廉价易得、不使用重金属催化剂、操
很多氘代的临床药物上市 [13] 。按照 2.2 节得到的最 作简便的优点，反应规模扩大到 200 g 时，水粉蕈
佳反应条件，以重水和氘代乙醇为混合溶剂，得到 素分离收率无明显下降。本研究为水粉蕈素的合成
6-氘代水粉蕈素（Ⅵ），基于中间体Ⅴ的分离收率为 提供了一条合成途径，具有潜在的应用前景。

82%，反应路线如下所示。 （下转第 1296 页）