Page 218 - 《精细化工》2022年第6期
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·1284· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷
是由于在苯酚的间位进行高选择性的亲电取代反应 二甲基苯酚。本文所建立的合成工艺旨在提高中间
十分困难，所以 3,5-二甲基苯酚的选择性合成极具 体 3,5-二甲基-2-环己烯酮合成的收率以及探索出该
挑战性 [7-9] 。 中间体脱氢芳构化合成 3,5-二甲基苯酚的最适条
件，从而改进目前 3,5-二甲基苯酚的合成工艺。
图 3 异佛尔酮芳构化法合成 3,5-二甲基苯酚
Fig. 3 Synthetic route of 3,5-dimethylphenol by isophorone
aromatization
图 1 由 3,5-二甲基苯酚合成的药物
Fig. 1 Drugs synthesized from 3,5-dimethylphenol
目前，工业上 3,5-二甲基苯酚主要合成方法是
间二甲苯磺化碱熔法及异佛尔酮芳构化法。如图 2
所示，间二甲苯磺化碱熔法 [10] 是以间二甲苯为原料，
在高温下，浓硫酸为磺化剂进行磺化反应生成 3,5-
二甲基苯磺酸，3,5-二甲基苯磺酸再经碱熔和酸化过 注：Et 为 C 2H 5，下同。
程得到目标产物 3,5-二甲基苯酚。该工艺虽已成熟， 图 4 本文建立的 3,5-二甲基苯酚的合成路线
Fig. 4 Synthesis route of 3,5-dimethylphenol established in
但使用酸碱量较大，不仅对反应设备腐蚀严重，还 this paper
严重污染环境。异佛尔酮芳构化法 [11-15] 如图 3 所示，
以异佛尔酮为原料，在催化剂作用下进行芳构化反 1 实验部分
应生成 3,5-二甲基苯酚。该方法的原子利用率比较
1.1 试剂与仪器
可观，但反应温度较高（普遍在 400 ℃以上），而
乙酰乙酸乙酯、乙醛溶液（质量分数 40%）、无
异佛尔酮在高温下可进行多种反应，副产物中有均
水碳酸钠、无水乙醇、NaOH、乙二醇，AR，天津
三甲苯、间甲苯酚、丙酮及双丙酮醇等，反应选择
市津东天正精细化学试剂厂；石油醚，AR，上海泰
性较低。鉴于目前 3,5-二甲基苯酚的工业合成方法
坦科技股份有限公司；浓硫酸（质量分数 98%）、无
存在反应条件苛刻、选择性低以及环境污染大等弊
水硫酸钠，AR，天津市福晨化学试剂厂。所有试剂
端。因此，开发出反应条件温和、绿色高效的 3,5-
均未经进一步纯化，实验中所用水均为去离子水。
二甲基苯酚制备工艺具有重要意义。通常，酚类化
合物可由环己烯酮通过脱氢芳构化过程得到 [16-19] ， AVANCE Ⅲ HD 400 MHz 核磁共振波谱仪，德
国 Bruker 公司。
且该方法条件温和，目标产物的选择性高。但目前
1.2 合成方法
通过 3,5-二甲基-2-环己烯酮脱氢芳构化的方法来合
1.2.1 4-乙氧羰基-3,5-二甲基-2-环己烯-1-酮（Ⅰ）
成 3,5-二甲基苯酚并未实现工业化，主要原因是合
的合成
成其关键中间体 3,5-二甲基-2-环己烯酮的方法收率
较低 [20] 。 在 100 mL 两口瓶中依次加入 5.21 g（40 mmol）
乙酰乙酸乙酯，2.12 g（20 mmol）无水碳酸钠，30 mL
无水乙醇，2.20 g（20 mmol）乙醛溶液，瓶口用适
量真空硅脂密封，体系于 80 ℃下回流反应约 8 h，
随着反应的进行，体系颜色由白色逐渐变为亮黄色，
图 2 间二甲苯磺化碱熔合成 3,5-二甲基苯酚 结合薄层色谱法（TLC）〔展开剂为 V(石油醚)∶V(乙
Fig. 2 Synthetic route of 3,5-dimethylphenol by m-xylene 酸乙酯) = 4∶1 混合液〕监测反应进程。当产物和
sulfonation alkali melting
原料含量不变后，补加 1.10 g（10 mmol）乙醛溶液，
如图 4 所示，本文拟采用 Robinson 环合反应， 继续在 80 ℃下回流约 2 h， TLC 监测反应进程直至
首先合成得到 4-乙氧羰基-3,5-二甲基-2-环己烯-1- 乙酰乙酸乙酯完全转化。反应结束后，将反应液冷
酮；然后环合产物再经皂化脱羧过程得到关键中间 却至室温，过滤除去 Na 2 CO 3 ，滤液浓缩后采用柱层
体 3,5-二甲基-2-环己烯酮；最后，将中间体 3,5-二 析〔展开剂为 V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) = 4∶1 混合
甲基-2-环己烯酮直接脱氢芳构化得到目标产物 3,5- 溶液〕分离产品，最后得到黄色油状物 4-乙氧羰基
