Page 221 - 《精细化工》2022年第9期

第 9 期 尹建朋，等: 4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐合成工艺 ·1939·

二烷基锌和(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺价格高昂，
且多步中间体需经柱层析纯化；在 CHRISTOPHER
等 [18] 开发的类似方法中，虽然避免了二烷基锌的使
用，但也涉及到了手性试剂(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺
酰胺的使用和反应中间体需多次柱层析纯化；在直接
以手性源初始物料合成的方法中，以 SCHAUDT 等 [19]
和 BOYD 等 [20] 开发的两类方法为代表，但都使用了
价格昂贵的手性初始原料 1-(4-溴苯基)乙基-1-胺。
本文针对以上不足之处，以更靠上游且相对手
性 1-(4-溴苯基)乙基-1-胺（~1500 元/100 g，上海皓
鸿生物医药科技有限公司）更廉价易得的(S)-1-苯乙
胺（~280 元/kg，上海皓鸿生物医药科技有限公司）
为起始物料，先通过一锅法完成氨基的保护和苯基
对位溴代，在此过程中系统考察了保护基种类、溴代
试剂和反应温度对反应收率及光学纯度的影响；再进
一步系统优化苯基对位甲酸化的方法后，细致地开展

了一锅法实现氨基脱保护和羧基甲酯化反应体系的选
择和条件优化，进而获得了一条制造成本低、生产效 1.3 步骤
率高、工艺稳定且易于放大生产的合成工艺。 1.3.1 (S)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺
（Ⅲ）的合成
1 实验部分 将(S)-1-苯乙胺 12.10 g（0.10 mol）溶于 24.0 mL
DCM 中，降温至~10 ℃后，将 TFAA 25.40 g（0.12 mol）
1.1 试剂与仪器
的 DCM（24.0 mL）溶液缓慢滴加进去（约 20 min
二碳酸二叔丁酯（Boc 2 O，质量分数 98.0%）、
滴完），滴完后继续反应 2 h。待内温降至(0±2) ℃，
N-溴代丁二酰亚胺（NBS，质量分数 98.0%）、(S)-1-
先向反应液中加入甲基磺酸 28.80 g（0.30 mol），然
苯乙胺（质量分数 98.0%）、(R)-1-苯乙胺（质量分
后分批加入 DBDMH 15.70 g（55.00 mmol），反应
数 98.0%）、二溴海因（DBDMH，质量分数 98.0%），
18 h。反应结束后，向反应液中加质量分数为 20%
上海皓鸿生物医药科技有限公司；溴素（Br 2 ，质量
的 NaOH 水溶液，调 pH = 7~9，然后在 10~15 ℃下
分数 99.5%）、二氯甲烷（DCM）、四氢呋喃（THF）、
搅拌 1 h，抽滤，滤饼经去离子水多次洗涤后，于
无水甲醇（MeOH）、甲叔醚、正庚烷、乙酸乙酯、
40 ℃真空干燥，得到白色粉末状粗产品 17.03 g，
浓 HCl、NaOH，AR，国药集团化学试剂有限公司；
经 HPLC 测定纯度~94.0%。将粗产品热溶于 75.0 mL
乙腈（质量分数 99.9%）、乙酰氯（质量分数 98.0%）、
甲醇中，然后室温搅拌下缓慢滴加去离子水 75.0 mL
氯化亚砜（SOCl 2 ，质量分数 99.0%）、甲基磺酸
析晶，滴毕继续搅拌 2 h，抽滤，滤饼经去离子水多
（MsOH，质量分数 99.0%）、三氟乙酸酐（TFAA，
次洗涤，于 40 ℃真空干燥，得到化合物Ⅲ 15.01 g，
质量分数 99.0%）、正丁基锂（2.5 mol/L，THF 溶液），
HPLC 纯度 99.5%。
安耐吉试剂公司；去离子水，自制。
1
Ⅲ：白色固体，摩尔收率 50.7%； HNMR (400 MHz,
ECZ 400S 型核磁共振波谱仪，日本电子公司；
CDCl 3 ), δ: 7.50 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (d,
VION IMS QTOF 离子淌度质谱仪，美国沃特世公 2H, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 6.45 (brs, 1H, NH), 5.10 (m,
司；SGW X-4B 显微熔点仪，上海申光仪器仪表有限 1H, NCH), 1.57 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH 3 )。 CNMR
13
公司；LC-2030 型高效液相色谱仪，日本岛津公司。 (101 MHz, CDCl 3 ), δ: 156.4 (q, 1C, J = 37.0 Hz),
1.2 合成路线 140.1, 132.2 (2C), 128.0 (2C), 122.2, 115.8 (q, 1C, J =
以(S)-1-苯乙胺（Ⅰ）为起始物料，首先经过三 287.0 Hz), 48.3, 21.1。ESI-HRMS, m/Z: C 10 H 9 BrF 3 NO，
+
氟乙酰基对氨基保护和 DBDMH 参与下的苯基对位 理论值 294.9820; 实测值 [M+H] : 295.9887。熔点：
溴取代一锅法合成化合物Ⅲ，然后与正丁基锂通过 160.3~161.0 ℃。
锂卤交换得到苯基锂中间体，再与 CO 2 加成得到化 色谱条件DAD-UV检测器，色谱柱C18（150 mm×
合物Ⅳ，Ⅳ在氯化亚砜和甲醇的共同作用下通过一 4.6 mm），流速 1.0 mL/min，检测波长 220 nm，柱
锅法实现氨基脱保护基和羧基甲酯化得到目标产物 温 30 ℃，进样量 5 μL。流动相 A 为超纯水，流动
Ⅴ。合成路线如下所示： 相 B 为乙腈，梯度洗脱方案：0~2 min 时流动相 A