Page 222 - 《精细化工》2022年第9期

·1940· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

为 55%，20~22 min 时流动相 A 为 25%，24~26 min DMSO-d 6 ), δ: 166.4, 146.1, 130.0, 129.9 (2C), 127.8
时流动相 A 为 10%，28~30 min 时，流动相 A 为 55% (2C), 52.8, 50.2, 21.2。ESI-HRMS, m/Z: C 10 H 13 NO 2 ，
+
（百分数均为体积分数，下同）。 理论值 179.0946, 实测值: [M+H] : 180.1008。熔点：
1.3.2 (S)-4-[1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基]苯甲酸 189.5~190.5 ℃。
（Ⅳ）的合成 色谱条件（纯度测定）：色谱条件及流动相与化
将化合物Ⅲ 5.90 g（20.00 mmol）溶于 71.0 mL 合物Ⅳ相同。洗脱梯度：0~5 min 时流动相 A 为 90%，
无水 THF 中，控制内温–70~–65 ℃，缓慢滴加正丁基 20~22 min 时流动相 A 为 10%，24~25 min 时流动相
锂 16.0 mL（2.50 mol/L THF 溶液, 40.00 mmol），滴加 A 为 90%。
过程中控制内温≤–65 ℃，加完反应 2 h。然后通入 手性测定：色谱柱为大赛璐 Chiralpak® AD-H
CO 2 气体（通气过程，内温<–65 ℃），约 30 min 后 （150 mm×4.6 mm），检测波长 238 nm，柱温 25 ℃，
停止通气。反应瓶移出至室温下搅拌，并小心滴加 进样量 20 μL，其他色谱参数同化合物Ⅲ。流动相 A
40.0 mL HCl 水溶液（1.50 mol/L）淬灭反应，乙酸 为正己烷，流动相 B 为体积分数 0.2%的二乙胺-异
乙酯萃取（50.0 mL×2 次）后，合并有机相，饱和 丙醇溶液，洗脱方案：0~45 min 流动相 A 为 95%。
氯化钠水溶液洗涤 1 次，有机相经无水硫酸钠干燥 保留时间：(S)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐
后，减压浓缩，得到类白色固体约 5.40 g。向以上 17.32 min，(R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐
固体中加入 65.0 mL 正庚烷，室温打浆 15 h 后抽滤， 19.06 min。e.e.值按式（1）计算：
滤饼经 40 ℃鼓风干燥后得到化合物Ⅳ 4.70 g， e.e.值/%=[(S含量–R含量)/(S含量+R含量)]×100 （1）
HPLC 纯度 97.5%。 式中：S 含量、R 含量分别为 S、R 构型积分峰面积。
1
Ⅳ：类白色固体，摩尔收率 90.0%； HNMR
(400 MHz, DMSO-d 6 )，δ: 12.90 (brs, 1H, COOH), 2 结果与讨论
9.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz, NH), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz,
2Ar-H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 2Ar-H), 5.06 (m, 1H, (S)-1-苯乙胺作为一类廉价易得、光学纯度高的
13
NCH), 1.47 (d, 3H, J = 8.0 Hz, CH 3 )。 CNMR (101 手性起始物料，广泛用于多种手性精细化工中间体
MHz，DMSO-d 6 ), δ: 167.6, 156.1 (q, J = 37.0 Hz), 的合成 [21] 。本文基于一锅法实现氨基保护-苯环对位
148.2, 130.3, 130.1 (2C), 126.7 (2C), 116.4 (q, J = 溴代以及最终脱保护的操作便捷性为出发点，分别
287.0 Hz), 49.5, 21.7。ESI-HRMS, m/Z: C 11 H 10 F 3 NO 3 ， 对氨基保护基种类、溴化试剂种类及用量、酸种类
+
理论值 261.0613；实测值[M+H] : 262.0679。熔点： 及用量、溴化反应温度等因素进行探讨；对于第二
214.0~215.1 ℃。 步苯基对位甲酸化反应，先后对比了格氏试剂法、
色谱条件：检测波长 235 nm，其他色谱条件同 贵金属钯催化法和正丁基锂法，在确定采用正丁基
化合物Ⅲ。流动相 A 为体积分数 0.1%磷酸水溶液， 锂法后，又对正丁基锂用量、反应温度进行了优化；
流动相 B 为乙腈，梯度洗脱方案：0~2 min 时流动相 对最终化合物Ⅴ的合成，筛选了不同催化剂、反应
A 为 60%，15~20 min 时流动相 A 为 10%，22~24 min 温度及投料比，从而以更高效的一锅法同时完成脱
时流动相 A 为 60%。 保护和甲酯化。
1.3.3 (S)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐（Ⅴ）
2.1 一锅法实现氨基保护与苯环对位溴代
的合成
2.1.1 氨基保护基的选择
将氯化亚砜 4.30 mL（60.00 mmol）小心滴入
对于氨基保护基种类的选择，先采用 1.3.1 节氨
47.0 mL 无水甲醇中（控制内温 10 ℃以下），滴毕
基保护方法合成中间体Ⅱ，待反应完毕后直接减压
继续反应 30 min，然后分批加入化合物Ⅳ 5.20 g
浓缩脱去溶剂，然后加入去离子水稀释，用乙酸乙
（20.00 mmol），加热至回流反应 18 h。经 HPLC 检
酯萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析〔V（石油醚）∶
测原料反应完毕后，将反应液降至室温后减压浓缩，
V（乙酸乙酯）=4∶1〕纯化得到中间体Ⅱ，用于溴代
得到灰褐色固体 4.50 g。将粗产品热溶于 9.0 mL 无水
反应因素的考察。在甲基磺酸的 DCM 溶液中加入 0.55
乙醇中，然后滴加甲叔醚 45.0 mL 析晶，室温下搅拌
倍物质的量（相对于底物）的 DBDMH，于（0±2）℃
3 h 后抽滤，得到化合物Ⅴ 3.60 g，HPLC 纯度 98.1%。
1
Ⅴ：类白色固体，摩尔收率 83.4%； HNMR 下进行苯基对位的溴代反应 18 h 后，分别考察 Boc 2O、
+
(400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 8.75 (brs, 3H, NH 3 ), 7.99 (d, 乙酰氯、TFAA 对溴代反应收率的影响，结果见表 1。
2H, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 由表 1 可见，当保护基为叔丁氧羰基（Boc）时，
2Ar-H)，4.46 (m, 1H, NCH)，3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 1.53 由于 DBDMH 呈酸性，导致底物直接脱保护基，且
13
(d, 3H, J = 6.8 Hz, CHCH 3 )。 CNMR (101 MHz, 无目标产物生成；当保护基为乙酰基（Ac）时，有