Page 220 - 《精细化工》2022年第9期

第 39 卷第 9 期 精 细 化 工 Vol.39, No.9
2022 年 9 月 FINE CHEMICALS Sept. 2022

精细化工中间体
4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐合成工艺

1
1
1
尹建朋 ，战德胜 ，魏 朋 ，张仰明 1,2*
（1. 烟台市纳米药物与高端制剂重点实验室，烟台药物研究所，山东 烟台 264003；2. 中国科学院上海
药物研究所，国家新药筛选中心，上海 201203）

摘要：对(S/R)-1-苯乙胺合成(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐的工艺进行了研究。原料(S/R)-1-苯乙胺先经
氨基保护、再经苯基对位溴代合成(S/R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺（Ⅲ）；Ⅲ再与正丁基锂通过锂卤
交换得到苯基锂中间体，再与二氧化碳加成并水解得到(S/R)-4-[1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基]苯甲酸（Ⅳ）；Ⅳ在
氯化亚砜和甲醇的共同作用下通过一锅法实现氨基脱保护和羧基甲酯化得到目标产物(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲
酸甲酯盐酸盐。该工艺已成功应用于 2.5 kg/批次产品的生产，总摩尔收率~38%。
关键词：1-苯乙胺；4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯；一锅法；精细化工中间体
中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2022) 09-1938-07

Synthesis process of 4-(1-aminoethyl) benzoic acid
methyl ester hydrochloride

1
1
1
YIN Jianpeng , ZHAN Desheng , WEI Peng , ZHANG Yangming 1,2*
（1. Yantai Key Laboratory of Nanomedicine & Advanced Preparations, Yantai Institute of Materia Medica, Yantai
264003, Shandong, China; 2. State Key Laboratory of Drug Research & Center of Pharmaceutics, Shanghai Institute of
Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China）
Abstract: The synthesis process of (S/R)-4-(1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester hydrochloride from
(S/R)-1-phenylethan-1-amine was investigated. Intermediate Ⅲ (S/R)-N-[1-(4-bromophenyl)ethyl]-2,2,2-
trifluoroethane was firstly synthesized by amino group protection of starting material (S/R)-1-phenylethan-
1-amine and para-bromo substitution of phenyl ring, then reacted with n-BuLi by lithium-halogen exchange
to produce compound phenyllithium, which was further processed via CO 2 addition reaction and hydrolysis
to obtain intermediate Ⅳ (S/R)-4-[1-(2,2,2-trifluoroacetamido) ethyl]benzoic acid. Next, aim product (S/R)
4-(1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester hydrochloride was synthesized from amine deprotection and
methyl esterification of intermediate Ⅳ using thionyl chloride and methanol via one-pot reaction. This
process had been successfully scaled up to a 2.5 kg/batch scale with a molar yield of ~38%.
Key words: 1-phenylethan-1-amine; methyl 4-(1-amino) ethylbenzoate; one-pot method; fine chemical
intermediates

4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯是一类重要的药物 体结构还见于异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂 [11-12] 、
中间体，特别是具有较高 e.e.值的 R 或 S 构型光学 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂 [13-14] 、Rho 激酶
纯异构体，已被广泛应用于治疗恶性肿瘤、自身免 抑制剂 [15-16] 、缓激肽 B1 受体（B1R）拮抗剂 [17] 等。
疫系统紊乱、炎症、疼痛、青光眼等病症的小分子 目前，光学纯 4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯的合成
新药的研发。目前，已有数十个含此类结构单元的 方法主要有手性诱导合成 [13-14,18] 和含手性源起始物
小分子化合物处于新药研发的不同阶段，以前列腺 料直接合成 [19-20] ，但现有方法都存在不同的缺点。
素 EP4 受体拮抗剂最具代表性 [1-10] 。此外，该中间 ZHANG 等 [13] 和 NAN 等 [14] 报道的手性诱导方法中

收稿日期：2022-03-10; 定用日期：2022-06-06; DOI: 10.13550/j.jxhg.20220212
基金项目：山东省自然科学基金（ZR2019PB025）
作者简介：尹建朋（1987—），男，博士。联系人：张仰明（1976—），男，研究员，E-mail：ymzhang@simm.ac.cn。