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第 36 卷第 1 期 精 细 化 工 Vol.36, No.1
201 9 年 1 月 FINE CHEMICALS Jan. 2019

医药与日化原料
RDEA3170 合成工艺优化

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胡 旭，尹传奇 ，杨梦然，傅 晶，吴 莉，冯权武
（武汉工程大学 化学与环境工程学院，湖北 武汉 430205）

摘要：以 1,4-二溴萘为起始原料，经溴-镁交换、羧基化、酰胺化和脱水反应，优化了 4-溴-1-萘甲腈（Ⅳ）合成
方法。通过连续反应法，以 Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 催化实现了 4-溴-1-萘甲腈的 Miyaura 硼烷基化及其产物（4-氰基萘-1-基）
硼酸频那醇酯（Ⅴ）与 2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸乙酯（Ⅰ）的 Suzuki 偶联,得到 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡
啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸乙酯（Ⅵ）。连续反应的最佳工艺条件为：n（联硼酸频那醇酯）∶n（Ⅳ）∶n（Ⅰ）∶n
〔Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 〕∶n(KOAc)∶n(K 2 CO 3 )=1.1∶1∶1∶0.06∶3∶3；KOAc 和 K 2 CO 3 分别作为 Miyaura 硼烷基化和
Suzuki 偶联反应的碱依次加入，相应的反应温度分别为 80 和 110 ℃，反应时间分别为 2 和 12 h。化合物Ⅵ水解
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得到产品 RDEA3170〔2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸〕，其结构经 HNMR 和 CNMR 表征。该
合成工艺 RDEA3170 的总收率达到 42%，适合工业化生产。
关键词：4-溴-1-萘甲腈；溴-镁交换反应；连续反应法；Suzuki 偶联；RDEA3170；合成工艺优化；医药原料
中图分类号：TQ460.31 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2019) 01-0101-05

Synthetic Process Optimization of RDEA3170

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HU Xu, YIN Chuan-qi , YANG Meng-ran, FU Jing, WU Li, FENG Quan-wu
（School of Chemistry and Environmental Engineering, Wuhan Institute of Technology, Wuhan 430205, Hubei, China）

Abstract: A new method for the synthesis of 4-bromo-1-naphthonitrile (Ⅳ) from 1,4-dibromonaphthalene
was conducted by bromo-magnesium exchange reaction, carboxylation, amidation and dehydration. In the
presence of catalyst Pd(PPh 3) 2Cl 2, the Miyaura borylation reaction enabled the synthesis of 4-(4,4,5,5-
tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-naphthonitrile (Ⅴ) by cross-coupling of bis (pinacolato) diboron
(BPIN) 2 with 4-bromo-1-naphthonitrile and the Suzuki coupling reaction between intermediate Ⅴ with
ethyl 2-(3-bromopyridin-4-ylthio)-2-methylpropanoate (Ⅰ) led to ethyl 2-(3-(4-cyanonaphthalen-1-yl) pyridin-
4-ylthio)-2-methylpropanoate (Ⅵ) by continuous reaction process. The optimum conditions were as follows:
n[(BPIN) 2]∶n(Ⅳ)∶n(Ⅰ)∶n[Pd(PPh 3) 2Cl 2]∶n(KOAc)∶n(K 2CO 3)=1.1∶1∶1∶0.06∶3∶3, for the
Miyaura borylation, KOAc used as base, reaction temperature 80 ℃, reaction time 2 h, but for the Suzuki
coupling, K 2CO 3 used as base, reaction temperature 110 ℃, reaction time 12 h. The final product
RDEA3170 [2-(3-(4-cyanonaphthalen-1-yl)pyridin-2-ylthio)-2-methylpropanoic acid] was obtained by
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hydrolysis of compound Ⅵ and characterized by H NMR and C NMR. The overall yield of RDEA3170
was up to 42%. This synthesis process is suitable for industrial production.
Key words: 4-bromo-1-naphthonitrile; bromo-magnesium exchange reaction; continuous reaction process;
Suzuki coupling; RDEA3170; synthetic process optimization; drug materials
Foundation items: Key Project of Hubei Provincial Department of Education (D20141510); Project of
Hubei Provincial Department of Education (B2017053)

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RDEA3170，化学名称为 2-((3-(4-氰基萘-1-基) 比第一代抑制剂 Lesinurad 药效更强，选择性更高 。
吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸，是第二代尿酸转运体 1 Ⅰ期临床研究显示，40 mg RDEA3170 能使健康志
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（URAT1）抑制剂，能选择性地抑制尿酸重吸收 ， 愿者血尿酸平均下降超过 60%，并可持续 36 h ，

收稿日期：2018-05-05; 定用日期：2018-07-16; DOI: 10.13550/j.jxhg.20180321
基金项目：湖北省教育厅重点项目（D20141510）；湖北省教育厅项目（B2017053）
作者简介：胡 旭（1985—），男，硕士生。联系人：尹传奇（1966—），男，博士，教授，E-mail：zhyfyin@126.com。