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·102·                             精细化工   FINE CHEMICALS                                  第 36 卷

            该药现已由 Ardea Biosciences 公司进入Ⅱ期临床     重氮化、氰基取代制得                        [10] ，前者需用柱色谱纯化产
            研究  [5-6] 。                                        物，不利于大量生产，后者用到亚硝酸盐和氰化物，
                 关于 RDEA3170 的合成路线已有文献报道              [7-8] ，  不利于环境保护，且二者的原料较 1,4-二溴萘昂贵
            其中中间体 4-溴-1-萘甲腈的合成是关键步骤，该合                         许多。
            成路线中，4-溴-1-萘甲腈由 1,4-二溴萘和 CuCN 反                        本文拟重新设计中间体 4-溴-1-萘甲腈的合成
            应直接得到，这种方法虽然简单，但需要用到氰化                             方法，即以较廉价的 1,4-二溴萘为原料，经 4-溴-1-
            物，同时有副产物萘-1,4-二腈生成，反应不但转化                          萘甲酸合成 4-溴-1-萘甲腈，在此基础上对 RDEA3170
            率低，选择性也差（收率仅为 27%），分离方法不利                          的合成方法进行优化，以期探索一条更加实用的合
            于工业化。4-溴-1-萘甲腈也可由 1-溴-4-甲基萘经 α-                    成工艺路线。中间体Ⅳ及 RDEA3170 的合成路线如
                                     [9]
            溴代、氨解、脱碘化氢得到 ；或由 4-溴-1-萘胺经                         下所示：



















                                                               2-氯丙烷的 THF 溶液，待滴入体积约为 150 mL 后，
            1   实验部分                                           停止滴加，逐渐升温，回流 10 min 后，滴入 0.2 mL 2-

                                                               溴丙烷。待观察到碘棕色消失，溶液剧烈反应，可
            1.1    试剂与仪器
                                                               判断格氏反应已引发，停止加热，等溶液平静后，
                 2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸乙酯（Ⅰ）按
                                                               滴加剩余的 2-氯丙烷的 THF 溶液，注意控制反应的
            文献[8]方法合成，经 HPLC 检测其纯度为 98.2%。
                                                               剧烈程度。滴加完毕后，保持溶液微沸状态搅拌 2 h。
            2-氯丙烷，分析纯，武汉格奥化学技术有限公司；
                                                               将溶液冷却至室温，加入 LiCl 127.2 g（3.0 mol），
            1,4-二溴萘，分析纯，武汉尚赛光电科技有限公司；
                                                               室温搅拌 12 h，待 LiCl 溶解消失，密封保存待用。
            氯化亚砜、氨水（质量分数 25%）、P 2 O 5 、LiCl、联
                                                               1.3.2  4-溴-1-萘甲酸(Ⅱ)的合成
            硼酸频那醇酯〔(BPIN) 2 〕、KOAc、双（三苯基磷）
                                                                   将 1,4-二溴萘 300.3 g（1.05 mol）溶于 0.8 L THF
            二氯化钯〔Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 〕、K 2 CO 3 ，分析纯，国药集
                                                               中，搅拌下滴入上一步制备的 i-PrMgCl·LiCl 溶液，
            团化学试剂有限公司。氮气（99.9%）、二氧化碳
                                                               控制温度<5 ℃。滴加完毕，搅拌 30 min 后，升温至
            （99.9%），武汉翔云工贸有限责任公司。
                 DPX 300 核磁共振仪，德国 Bruker 公司；5975C              20 ℃继续搅拌 2 h。将反应液降温至10 ℃，通入
            型气-质联用仪，美国安捷伦科技有限公司；LC-20AT                        CO 2 ，控制温度5 ℃以下。待反应不再放热后，将
            型高效液相色谱仪（HPLC），日本岛津公司。                             反应液倒入 1.5 L 冷水中，搅拌。减压浓缩掉 2/3 体
            1.2  HPLC 检测方法                                     积的 THF，用 3 mol/L HCl 溶液调 pH=1，溶液中析
                 每次取样 10 mg，用甲醇稀释到需要浓度。然                       出大量固体。抽滤，烘干得白色固体 282.0 g，可直
            后用一个干净的注射器连接一个 0.22 µm 的筒式过                        接用于下一步反应。得到的固体用甲醇重结晶可得
                                                                                           1
            滤器过滤样品。流速为 2 mL/min，测量波长设为 254 nm。                 化合物Ⅱ。熔点 215217 ℃， HNMR (400 MHz,
            梯度洗脱。                                              CDCl 3 ),  δ∶9.09 (d, 1H, Ar-H), 8.44 (d,  1H, Ar-H),
            1.3   实验步骤                                         8.17 (d, 1H, Ar-H), 7.95 (d, 1H, Ar-H), 7.82~7.70 (m,
            1.3.1   i-PrMgCl·LiCl 的合成                          2H, Ar-H)，与文献值相符       [11] 。
                 在 3 L 三口瓶中依次加入镁粒 86.4 g（3.6 mol），             1.3.3  4-溴-1-萘甲酰胺(Ⅲ)的合成
            碘粒 0.2 g 和 THF 0.2 L。将 2-氯丙烷 235.5 g（3.0 mol）          在 5 L 四口烧瓶中将化合物Ⅱ280.0 g（1.12 mol）
            与 1 L THF 混溶，移入恒滴中，氮气保护下，滴入                        溶于 2.0 L 甲苯中，加入氯化亚砜 162.7 mL（2.24 mol）
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