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·112· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

噻唑作为一类具有良好抗肿瘤 [1-3] 、抗炎、抗 1.2 合成
菌 [4-6] 、抗病毒 [7-8] 等生物活性的杂环化合物，因具 化合物 4a~4n 的合成路线如下所示。
有独特的结构、低毒性和优良的生物活性等特点，
使得其在化学、医学、生物学和材料科学等领域得
到了广泛应用。目前，功能型噻唑衍生物的设计合
成受到人们的高度关注。研究表明，利用活性叠加
原理，在许多小分子药物中引入噻唑基团后，药物
[9]
活性得到很大提高 。β-蒎烯作为松节油的主要成分
之一，是一类丰富的天然手性中间体 [10] ，目前已被
广泛应用于香料 [11] 、农药 [12-14] 和功能材料 [15-17] 等领
域，但将 β-蒎烯开发成具有生物活性的化合物的报
道还较少。本课题组对 β-蒎烯衍生物的开发做了大
量工作，合成出许多具有抗癌、抗菌、杀虫等生物
活性的化合物 [18-20] 。β-蒎烯经高锰酸钾氧化，得到
重要的前体化合物诺蒎酮。
在本课题组之前的研究中发现，苯环上的强供
在叔丁醇钾催化下，诺蒎酮与 4-二甲氨基苯甲
电子基团可能对化合物的生物活性具有一定的增
醛进行 Aldol 缩合反应，得到 3-(4-二甲氨基亚苄基)
强作用。因此，本文利用 Aldol 反应将强供电子基
诺蒎酮（2）；化合物 2 与氨基硫脲的反应是典型的
团——二甲氨基引入到诺蒎酮母环中，然后，与噻
希夫碱缩合反应，由于受到苯环对位二甲氨基强供
唑环进行藕合，设计合成出新型蒎烷基噻唑腙衍生物
电子能力的影响，使得反应不容易进行，采用异丙
4a~4n，采用 MTS〔[3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-5-(3- 醇代替乙醇为溶剂，以浓盐酸为催化剂，反应 24 h
羧甲脂苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑内盐]〕法 [21] 对得
处理得到 3-(4-二甲氨基亚苄基)诺蒎酮缩氨基硫脲
到的化合物进行了体外抗肿瘤活性筛选，并对该类化
（3）；最后，化合物 3 与含不同取代基的 α-溴代苯
合物的活性机制进行了初步探究。
乙酮衍生物环化，得到蒎烷基噻唑腙衍生物 4a~4n。
1 实验部分 1.2.1 3-（4-二甲氨基亚苄基）诺蒎酮的合成
在 250 mL三口烧瓶中，依次加入 6.0 g (0.04 mol)
1.1 主要试剂和仪器 诺蒎酮、150 mL 叔丁醇、2.24 g (0.02 mol)叔丁醇钾、
β-蒎烯（质量分数 91.5%），江西宏达天然香料 5.96 g (0.04 mol) 4-二甲氨基苯甲醛，升温至回流，
有限公司；诺蒎酮（质量分数 92.3%），参照文献[22] 4 h 后反应结束，旋蒸回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯
的方法制备；其他试剂均为市售 AR 或 CP，未做任 萃取 3 次，有机相用饱和食盐水洗涤至中性，再经
何处理直接使用。MTS 试剂盒，型号 G3580，美国 无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，粗产物经乙醇重
Cisbio 公司；Annexin V-EGFP/PI 细胞凋亡检测试剂 结晶得 8.1 g 黄色固体 2，收率 75.7%，质量分数
-1
盒，南京恩晶生物科技有限公司；1640 培养基、PBS 96.3% (GC)。m.p. 115~117 ℃；IR (KBr)，v/ cm : 2935,
缓冲液、新生胎牛血清和胰蛋白酶，美国 Gibco 公司。 1678, 1579, 1443, 1366。
人多发性骨髓瘤细胞（RPMI-8226）、人肺癌细 1.2.2 3-（4-二甲氨基亚苄基）诺蒎酮缩氨基硫脲
胞（A549）、人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）、人肝 的合成
癌细胞（HepG2）和人胃黏膜细胞（GES-1），中科 在 100 mL 三口烧瓶中，加入 2.7 g (0.01 mol)
院上海细胞库。 3-(4-二甲氨基亚苄基)诺蒎酮、60 mL 异丙醇、1.8 g
96 孔板、移液管、离心管、枪头等实验所需耗 (0.02 mol)氨基硫脲，升温至回流，滴加 1 mL 浓盐
材，美国 Corning 公司；Nicolet 380 FTIR（KBr 压 酸，TLC〔V(石油醚) : V(乙酸乙酯)=3 : 1〕跟踪反应
片），美国 Nicolet 公司；7890A/5975C GC-MS、 进程，24 h 后反应结束；旋蒸回收溶剂，剩余物分
1200/6310 Ion Trap LC-MS，美国 Agilent 公司；AV 别先后加入 100 mL 二氯甲烷、5 mL 体积分数 30%
400 MHz 核磁共振波谱仪（TMS 为内标，CDCl 3 或 KOH 水溶液和饱和食盐水萃取 3 次，有机相用无水
DMSO-d 6 为溶剂），德国 Bruker 公司；OptiMelt- 100 硫酸钠干燥，旋蒸得粗产品，用甲醇重结晶得 2.4 g
全自动显微熔点仪（温度计未校正），美国 SRS 公司； 白色粉末 3，收率 70.6%，质量分数 98.9% (HPLC)。
1
QSTAR Elite 高分辨液相串联质谱仪，美国 ABI 公司。 m. p. 197~198 ℃; IR (KBr)，v/cm : 3442, 3412, 3274,