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·116· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

表 1 化合物 4a~4n 对细胞的抗增殖活性 其活性略低于阳性药依托泊苷，但显著优于 5-氟尿
Table 1 Anti-proliferative activities of compounds 4a~4n 嘧啶的活性。化合物 4c 的抗肿瘤活性也较强，其对
a
IC 50 /（μmol/L） HepG2、8826、A549 和 231 细胞的 IC 50 分别为 8.9、

8226 A549 231 HepG2 GES-1 8.7、7.3 和 9.7 μmol/L，而且对正常胃黏膜细胞没有
4a 8.8 7.1 10.6 5.8 24.7 杀伤作用。从表中数据也可看出，取代基团的极性
4b >50 >50 >50 >50 >50 和位置会对化合物活性产生一定影响，总体来说，
当苯环对位上存在供电子基团时，化合物的抗癌活
4c 8.7 7.3 9.7 8.9 >50
性要优于具有吸电子基团化合物，如，化合物 4a 和
4d 32.4 28.7 38.1 25.3 >50
4c 的活性要优于 4d 和 4e；苯环邻位上有吸电子基
4e 18.3 11.7 30.7 23.1 >50
团的化合物抗癌活性要大于对位上具有相同吸电子
4f >50 >50 >50 >50 >50
基团的化合物，如，4m 和 4n 的活性优于 4g 和 4h。
4g >50 >50 >50 >50 >50
2.3 细胞凋亡分析
4h >50 >50 >50 >50 >50 为了验证该类化合物的抗肿瘤细胞增殖活性是
4i >50 >50 >50 >50 >50 由诱导细胞凋亡产生的，以化合物 4a 为例，采用
4j 15.2 23.9 12.4 20.3 >50 Annexin V-EGFP/PI 双染法 [23] 检测化合物 4a 诱导肿
4k >50 >50 >50 37.4 >50 瘤细胞 A549 凋亡的情况，实验结果如图 1 所示。
由图 1 可知，阴性对照组中，未加药前的 A549 细
4l >50 >50 >50 >50 >50
胞状态良好，A549 细胞的凋亡率很低，正常细胞（对
4m 18.5 14.3 10.7 28.6 >50
应图中 Q4 区域）所占比例为 92.20%；加入不同浓
4n 20.9 11.7 25.7 18.9 >50
度（5、10、20、40 μmol/L）的化合物 4a 后，A549
3 >50 >50 >50 >50 >50
细胞呈现出不同程度的早期和晚期凋亡现象。当用
依托泊苷 2.4 — b 7.0 — 4.0
5 μmol/L 的药液作用细胞时，细胞早期凋亡率（对
5-氟尿嘧啶 — 19.7 — 18.6 >50 应图中 Q3 区域）只有 3.87%，晚期凋亡率（对应图
注：a—指诱导细胞凋亡 50%的浓度；b—未测定。 中 Q2 区域）也只有 7.08%，总凋亡率为 10.95%；
而当药液浓度增加到 40 μmol/L 时，细胞的早期凋
其中，化合物 4a 的活性最强，且对 HepG2 细胞 亡率增加到 27.90%，晚期凋亡率增加到 19.30%，
的活性最好，IC 50 为 5.8 μmol/L，对 8226、A549 和 231 总凋亡率增加为 47.20%。由此可见，化合物 4a 能
细胞的 IC 50 也较小，分别为 8.8、7.1 和 10.6 μmol/L， 够诱导 A549 细胞凋亡，且具有浓度依赖性。

图 1 化合物 4a 对 A549 细胞凋亡的影响
Fig.1 Effect of compound 4a on the apoptosis in A549 cells