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·362· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

本文根据 1,2,4-三氮唑类化合物的结构特点，将 在 MES 模型上具有一定的抗癫痫活性，其 ED 50 为
其分为并环类和非并环类两大类。 19 mg/kg，PI 为 5.8，化合物 7b 的抗癫痫活性（ED 50

为 22.8 mg/kg）虽然略低于 7a，但其神经毒性远低
于 7a，PI 为 12.0，综合考虑活性和毒性，化合物
7b 明显优于 7a，也优于常用的抗癫痫药物。作用机
制研究表明，7b 是通过激活脑内 GAD（谷氨酸脱

羧酶合成酶）或抑制 GABA-T（-氧戊二酸转氨酶）
1 并环类 而影响 GABA（-氨基丁酸）神经能传递，从而起
到抗癫痫的作用。构效关系研究发现，5 位上直链
1.1 1,2,4-三氮唑并喹啉及喹唑啉衍生物 烷基的长度直接影响抗癫痫活性，随烷基链长度的
2005 年，Cui [25] 等合成了一系列 1 位为烷基或 增加，其活性呈现先增加后降低的趋势；当烷基链
芳基取代 的 7-苄基氧基 -4,5-二氢 -[1,2,4]三氮唑 为 6 个碳时活性最高，有趣的是，当 5-位为苄氧基
[4,3-]喹啉类化合物 4（如下所示），采用最大电休 时化合物毒性最低，安全性最好。在此基础上，邓先
克（MES）和皮下注射戊四唑（sc-PTZ）实验对其 [28]
清 等对该结构进行变换，在喹啉环上增加一个氮
抗 癫痫活 性进 行了研 究， 同时采 用旋 转棒 法
原子得到了 5-取代-[1,2,4]三氮唑[4,3-]喹唑啉类衍
（Rotarod test）考察了其神经毒性。在所合成的 14
生物 8（如下所示），其中活性最好的化合物 8a 在
个化合物中，三氮唑环上无取代基的化合物 4a 的抗
MES 模型上的 ED 50 为 19.7 mg/kg，PI 为 6.2。其虽
癫痫活性最好，其在上述两种癫痫模型上的半数有
然有一定的抗癫痫作用，但总体来说活性和安全性
效剂量（ED 50 ）依次为 17.3 和 24.0 mg/kg，在 MES
都没有明显改善，其有限的抗癫痫活性可能是通过
模型上，其抗癫痫活性低于常用抗癫痫药物卡马西
增强-氨基丁酸神经能系统和活化谷氨酸脱羧酶或
平（8.8 mg/kg）和苯妥因（9.5 mg/kg），稍高于苯巴
抑制转氨酶来实现的。2011 年，李元春 [29] 等在化合
比妥（21.8 mg/kg）；三氮唑环上为苯环取代的化合
物 8 的 2 位上引入甲基，设计了 1,2,4-三氮唑[4,3-]
物 4b 安全性最好，其半数中毒剂量（TD 50 ）和保护
喹唑啉类衍生物 9（如下所示），活性最好的化合物
指数（PI=TD 50 /ED 50 ）分别为 300 mg/kg 和 13，安
9a 在 MES 模型上的 ED 50 为 18.0 mg/kg，TD 50 为
全性高于常用抗癫痫药物卡马西平（PI=8.1）、苯妥
142.0 mg/kg，PI 为 7.9，相比化合物 8，甲基的引入
因（PI=6.9）和苯巴比妥（PI=3.2）。初步的构效关
不仅增加了抗癫痫活性且降低了毒性，但活性增加
系研究表明，当 R 为直链烷基时，其抗癫痫活性随
以及毒性降低的幅度并不大。总体来说，虽然该类
着碳链的增长而下降；R 为苯环时,其抗癫痫活性明
化合物具有一定的抗癫痫作用，但其活性偏低且毒
显高于带取代基的苯环和杂芳环类，该类化合物的
性较大，与现有抗癫痫药物相比没有优势。
抗癫痫活性略低于常用抗癫痫药物，而安全性却远
2013 年，Zheng [30] 等合成了 5-取代苯基-[1,2,4]-
远高于它们。鉴于该类化合物较高的安全性。因此，
三氮唑并[4,3-c]喹唑啉-3-胺衍生物 10（如下所示），
进一步研究和开发的重点是提高其抗癫痫活性。
2007 年，金云哲 [26] 等合成了 7-取代苯氧基-4,5- 在 MES 模型上活性最好的溴代衍生物 10a 的 ED 50 为
27.4 mg/kg，PI 为 5.8。作用机制研究发现，GABA 系
二氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-]喹啉类化合物 5 和 7-取代
统介导的机制可能参与了其抗癫痫活性。相比于常用
苯氧基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]喹啉-1-(2H)-
的抗癫痫药物，该类化合物的活性偏低，毒性较大。
酮类衍生物 6（如下所示）。化合物 6a 在 MES 和
总体来说，上述 1,2,4-三氮唑并喹啉及喹唑啉衍
Rotarod 模型上显示出非常强的抗癫痫作用和低的
生物研究的类型较多，已获得了一些抗癫痫活性较
神经毒性，其 ED 50 为 6.8 mg/kg，TD 50 为 88.0 mg/kg，
现有药物优异且毒性远远低于现有药物的化合物，
PI 为 12.9，其活性明显优于且安全性也远高于对照
但这类化合物的构效关系尚不够明确，且其抗癫痫
药苯妥英钠、卡马西平以及苯妥因。研究发现，含
作用机制研究不充分，成药性研究尚未开展。这些
羰基的喹啉酮衍生物 6 的活性明显优于不含羰基的
问题的解决仍然需要大量的基础研究工作。
喹啉衍生物 5，可见该类化合物在三氮唑环上引入

羰基能显著增强其抗癫痫活性。基于其良好的抗癫
痫活性以及优异的安全性，进一步的研究与开发有
望获得一类活性高、毒性低的新型抗癫痫药物。
2009 年，Guo [27] 等合成了 5-烷氧基-[1,2,4]三氮
唑[4,3-]喹啉类衍生物 7（如下所示），化合物 7a