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第 3 期                       耿延汝,等:  抗癫痫 1,2,4-三氮唑类衍生物研究进展                                ·365·


            生物 30(如下所示),在 MES 模型上活性最好的化合                       (如下所示),发现化合物 34a 和 34b 具有一定抗癫
            物 29a 的 ED 50 为 8.80 mg/kg,TD 50 为 176.03 mg/kg,   痫活性,当以 30 mg/kg 的剂量口服给药时,这两个
            PI 为 20.0,其活性与卡马西平相当,但神经毒性低                        化合物能明显抑制 MES 诱导的癫痫发作,且在该剂
            于现有的抗癫痫药物,值得进一步的研究和开发。                             量下无神经毒性。
            在 29 的三氮唑环上引入羰基,所得三氮唑酮化合物                              2007 年,Shiradkar [53] 等设计合成了连有噻唑啉
            30 的抗癫痫活性明显降低,可能是因为羰基的强亲                           酮结构片段的 1,2,4-三氮唑衍生物 35(如下所示),
            水性影响了整个化合物的脂水分配系数,进而降低                             发现化合物 35a 和 35b 在 MES 和 sc-PTZ 两种癫痫
            药物分子对血脑屏障的穿透性,从而降低了药物的                             动物模型中均表现出良好的抗癫痫作用。构效关系
            活性。                                                研究发现疏水单元、氢键和电子给体基团对抗癫痫
                 2014 年,Deng [49] 等合成了一系列新型 4-位芳基              活性有一定影响。
            取代的三氮唑化合物 31(如下所示),化合物 31a                             2010 年,Mahdavi [54] 等合成了 3-氨基-5-[4-氯-2-
            和 31b 具有一定的抗癫痫活性,且小鼠腹腔注射                           苯氧基苯基]-4H-[1,2,4]三氮唑类衍生物 36(如下所
            100 mg/kg 剂量时无任何神经毒性。同年,崔军                  [50]   示),发现化合物 36a 在 sc-PTZ 癫痫模型上具有优
            等合成 4-(4-烷氧基苯基)-3-乙基-1H-[1,2,4]-三氮唑-               异的抗癫痫活性,其 ED 50 达到了惊人的 1.4 mg/kg。
            5-4H-酮类化合物 32(如下所示),发现在 MES 模                      该类化合物在抗癫痫活性方面有很大研究前景,但
            型上,化合物 32 在不同剂量下均显示出抗癫痫活                           作者未对其毒性进行研究,初步的作用机制研究表
                                                               明,该化合物是通过调节苯并二氮卓受体而起效。
            性,尤其化合物 32a 的抗癫痫活性最强,其 ED 50
            为 26.9  mg/kg,PI 为 11.0,虽然该化合物的活性低                     2015 年,Fang  [55] 等合成了 3-烷氧基-4-[4-(己氧
            于对照药卡马西平,但其 PI 优于卡马西平(PI=6.4),                     基/庚氧基)苯基]-[1,2,4]-三氮唑类化合物 37(如下
            具有进一步优化和研究的空间。2015 年,智华                     [51]   所示),在 MES 癫痫模型上活性最好的化合物 37a
            等合成一系列 4-(4-烷氧基苄基/苯乙基)-2H-[1,2,4]-                 的 ED 50 为 37.3  mg/kg,TD 50 为 422.5  mg/kg,PI 为
            三氮唑-3-4H-酮类化合物 33(如下所示),在 MES                      11.3,其活性略低于但安全性高于卡马西平(PI 为
            模型上活性最好的化合物 33a 的 ED 50 为 19.5 mg/kg,              6.4)。
            PI 为 5.1,该化合物的安全性高于阳性对照药丙戊                             2018 年,Dehestani  [56]   等设计合成了苯甲酰基
            酸钠,但低于卡马西平。                                        三氮唑腙 38(如下所示),通过 MES 和 sc-PTZ 实
                 三氮唑酮衍生物具有良好抗癫痫活性,较低的                          验发现,化合物 38a 在这两种模型中均表现出一定
            神经毒性,化合物 29、31 的活性和安全性要高于现                         的抗癫痫活性,其在两种模型下的 ED 50 依次为 50
            有的抗癫痫药物。化合物 32 的活性虽然较低,但安                          和 300 mg/kg,该化合物在 100 mg/kg 的剂量下无神
            全性良好,而化合物 33 的抗癫痫活性良好,安全性                          经毒性。初步的作用机制研究发现,化合物 38a 可
            较低。                                                能是通过 GABA 受体而发挥抗癫痫作用。在对该分
                                                               子成药性性质预测中,该化合物可能具有良好的口
                                                               服生物利用度和血脑屏障通透性。




















            2.3    其他类型的 1,2,4-三氮唑衍生物                          3    结语与展望
                 2004 年,Küçükgüzel [52] 等在研究开发抗癫痫药
            物时,合成了 3,4-二取代-1,2,4-三氮唑类衍生物 34                        近年来,新型低毒 1,2,4-三氮唑类抗癫痫化合物
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