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·364·                             精细化工   FINE CHEMICALS                                  第 36 卷

            化合物，但是活性研究还仅仅局限于细胞水平，需                             发现，化合物 23 和 24（如下所示）虽然自身抗癫
            要大量动物实验结果的验证。此外，该类化合物的                             痫作用不强，但是它们具有增强 4 种经典药物（卡
            构效关系和作用机制也都不明确。                                    马西平、苯巴比妥、苯妥英和丙戊酸钠）抗癫痫活
            1.4    1,2,4-三氮唑并苯并氧氮卓和硫氮卓衍生物                      性的作用。在 MES 癫痫模型中，化合物 23 和 24
                 2010 年，Deng  [38] 等合成了一类 10-烷氧基- 5,6-         增强卡马西平和丙戊酸钠的抗癫痫作用与增加小鼠
            二氢-[1,2,4]-三氮唑[4,3-d]苯并[f][1,4]嗪衍生物               脑中的药物浓度有关，而化合物 24 增强苯巴比妥的
            19（如下所示），活性最好的化合物 19a 的 ED 50 为                    抗癫痫作用则可能是协同作用所致。
            6.9 mg/kg，保护指数 PI 为 9.5，其在 MES 模型上的                    2011 年，Bhat  [44] 等将香豆素和 1,2,4-三氮唑-3-
            活性明显优于且毒性低于卡马西平和苯妥英，作用                             硫酮环相结合，设计并合成了一类新型的化合物 25
            机制研究发现,该化合物是通过 GABA 介导的机制                          （如下所示）。该类化合物在 sc-PTZ 模型中具有一
            发挥抗癫痫作用。初步构效关系表明，烷基链长度                             定的抗癫痫活性。其中，化合物 25a 在 30 mg/kg 剂
            对抗癫痫活性有直接影响，抗癫痫活性随着烷基链                             量下的抗癫痫活性与卡马西平和苯妥因相当，更为
            长度的增加而提高，当烷基链为 7 个碳原子时，化                           重要的是该化合物神经毒性低。2013 年，Plech                 [45]
            合物的抗癫痫活性最好。在此基础上，Deng                   [39] 等在    等设计并合成了 4-烷基-[1,2,4]-三氮唑-3-硫酮衍生
            对现有抗癫痫药物及活性化合物结构进行分析总结                             物 26（如下所示），其中化合物 26a 在 MES 模型上
            的基础上，采用定向药物设计策略，设计并合成了                             具有较好的抗癫痫活性，其 ED 50 为 38.5 mg/kg，TD 50
            一类 8-烷氧基-4,5-二氢-苯并[b][1,2,4]三氮唑并                   为 397.9 mg/kg，PI 为 10.3，安全性高于临床常用药
            [4,3-d][1,4]硫氮卓类衍生物 20（如下所示），所设计                   物；作者在此基础上进行结构修饰获得了新型衍生
            的化合物在 MES 模型上均具有一定的抗癫痫活性。                          物 27（如下所示），发现大部分化合物在 MES 模型
            其中，化合物 20a 活性最好，其 ED 50 为 26.3 mg/kg，              中都表现出不同程度的抗癫痫活性                 [46] 。其中，27a
            PI 为 12.6，且 OSIRIS 软件对该化合物的评估结果                    活性较好，ED 50 为 35.2 mg/kg。作用机制研究表明，
            显示，该化合物无致瘤性、无诱变性、无生殖毒性                             该化合物不是直接或间接地变构 GABA 受体而起到
            且有非常好的类药性。                                         抗癫痫作用。为进一步研究该类化合物的抗癫痫作
                                                               用，作者稍微改变了 27 的结构得到了相似结构的化
                                                               合物 28（如下所示），发现化合物 28a 具有优异的
                                                               抗癫痫活性且作用机制与 27a 相同             [47] 。
                                                                   在非并环类化合物中，三氮唑-5-硫酮类衍生物
                                                               研究的较多，该类化合物大多数具有良好的抗癫痫


                                                               作用和非常低的神经毒性，若成药后，用药安全性
            2    非并环类                                          较高。部分化合物（如 23、24）可以与现有的药物
                                                               发挥协同作用，从而改善现有药物的抗癫痫活性。
            2.1    1,2,4-三氮唑硫酮衍生物                              1,2,4-三氮唑-5-硫酮类化合物是一类具有进一步研
                 2008 年，Siddiqui [40] 等在吲哚母核结构上引入              究价值的抗癫痫化合物。
            不同的杂环结构，发现含有 1,2,4-三氮唑-3-硫酮结
            构的衍生物 21（如下所示）在 MES 模型中大都具
            有很好的抗癫痫活性，当 R 为甲氧基（21a）时抗
            癫痫活性最好，其活性明显优于卡马西平，而其毒
            性则远远低于卡马西平。在此基础上，2010 年
            Siddiqui [41]   等依据苯妥英和卡马西平的结构特征，
            设计并合成了一类苯基噻唑-[1,2,4]三氮唑-5-硫酮
            化合物 22（如下所示），其中化合物 22a 有较好的
            抗癫痫活性，其在 MES 模型中的 ED 50 为 13.4
            mg/kg，接近目前使用的抗癫痫药物苯妥英和卡马西

            平，优于苯巴比妥和丙戊酸钠，但更令人振奋的是
            其神经毒性特别低，PI 达到 51.0，其用药安全性远                        2.2    4-位取代的 1,2,4-三氮唑和三氮唑-3-酮衍生物
            远高于现有的抗癫痫药物。2012 年，Luszczki               [42-43]      2013 年，Wang   [48] 等合成了 8-烷氧基-5-(4 氢-
            等在此基础上进一步对化合物 22 进行结构修饰时                           [1,2,4]-三氮唑)喹啉 29 和含三氮唑酮结构的喹啉衍
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