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第 3 期 耿延汝，等: 抗癫痫 1,2,4-三氮唑类衍生物研究进展 ·363·

钠（PI=1.6）。初步构效关系表明，烷氧基取代物中
烷氧基链的长度对其抗癫痫活性有明显影响，当烷基
链为直链且不高于 7 个碳时，抗癫痫活性随链长度的
增加而提高，当烷基链为 7 个碳的正庚基时，化合
物活性最高，继续增加碳链的长度，抗癫痫活性逐
渐降低。
1.2 1,2,4-三氮唑并噻唑衍生物 2012 年，Guan [35] 等设计并合成一类 7-取代-
2009 年，Husain [31] 等合成了 3,6-二取代-[1,2,4]-
[1,2,4]-三氮唑并[4,3-f]嘧啶类衍生物 15（如下所
三氮唑并-1,3,4-噻二唑衍生物 11（如下所示），在
示），在 MES 模型上活性最好的化合物 15a 的 ED 50
MES 模型上，化合物 11a、11b、11c 在 30 mg/kg 剂
为 34.7 mg/kg，TD 50 为 262.9 mg/kg，PI 为 7.6，其
量下与阳性对照药苯妥英钠和卡马西平的抗癫痫活
活性略低于卡马西平，而安全性与卡马西平相当；
性相当，初步构效关系表明，噻唑环 6-位的溴苯基
更为重要的是，该化合物口服给药时能明显抑制癫
对其活性起着至关重要的作用；但作者未进行抗癫
痫发作，同时具有很低的神经毒性，表明该类化合
痫活性的剂量关系测试，所以明确的 ED 50 尚不清楚。 物具有合适的脂水分配系数，能顺利通过血脑屏障，
2010 年，Zhang [32] 等合成了 7-烷氧基-[1,2,4]- [36]
具有很好的类药性。同年，Guan 等在此基础上，
三氮唑[4,3-d]苯并[b][1,4]噻嗪衍生物 12（如下所
设计和合成一类 5-烷氧基-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-]
示）。其中，在 MES 模型上活性最好的化合物 12a
吡啶衍生物 16（如下所示），化合物 16a 和 16b 在
的 ED 50 为 17.0 mg/kg，TD 50 为 243.9 mg/kg，PI 为
MES 模型上的 ED 50 分别为 13.2 和 15.8 mg/kg，保
14.3，其活性虽然略低于卡马西平，但其神经毒性 护指数 PI 分别为 4.8 和 6.9，初步构效关系表明，
远远低于卡马西平。2014 年，Deng [33] 等设计并合成
在分子结构中引入卤素原子可显著提高其抗癫痫活
了一类 6-取代苯基噻唑并[3,2-b][1,2,4]-三氮唑衍生
性。2016 年，黄龙江 [37] 等在开发 1,2,4-三氮唑类抗
物 13（如下所示），化合物 13a 在 sc-PTZ 模型上具
癫痫化合物时，基于海洋天然产物 Essramycin 17（如
有较高的活性，其 ED 50 为 63.4 mg/kg，远低于阳性
下所示）的结构特征，设计并合成了一系列[1,2,4]-
对照药卡马 西平（ ED 50 >100 mg/kg ）， TD 50 为
三氮唑并[1,5-]嘧啶酮类化合物，并在细胞水平上
105.6 mg/kg，PI 为 1.7（卡马西平在 sc-PTZ 模型上
测试了其抗癫痫活性（神经元钙振荡模型和 4-AP
的 PI<0.76）；其活性和安全性都远高于卡马西平。
诱导的癫痫模型），该类化合物大都具有良好的抗癫
总体来看，1,2,4-三氮唑并噻唑类衍生物的研究
痫作用，其中活性最好的化合物 18（如下所示）对
尚处于起始阶段，化合物类型较少，构效关系也不
4-AP（4-氨基吡啶）诱导的癫痫模型半数有效抑制
清晰。从仅有的几类化合物活性结果来看，引入噻
浓度（IC 50 ）为 2.2 µmol/L，远远高于阳性对照药卡
唑环对于提高三氮唑类化合物抗癫痫活性是否有
马西平（IC 50 为 35 µmol/L），该类化合物结构较为
效，尚无明确结论。 新颖，对其进一步的研究和开发有望发现一类新型

的抗癫痫化合物 [37] 。

1.3 1,2,4-三氮唑并嘧啶和 1,2,4-三氮唑并吡啶衍生物
2012 年，Jiang [34] 等合成了一类 7-取代-5-苯基-
[1,2,4]-三氮唑并[1,5-]嘧啶类化合物 14（如下所示），
以卡马西平和丙戊酸钠为阳性对照药物，在 MES 模
型中活性最好的化合物 14a 的 ED 50 为 84.9 mg/kg，

活性虽然低于卡马西平（ED 50=11.8 mg/kg），但高于
丙戊酸钠（ED 50=272 mg/kg），更为有价值的是，其 1,2,4-三氮唑并嘧啶和并吡啶衍生物在抗癫痫
TD 50 （TD 50 =509.2 mg/kg）高于卡马西平（TD 50 = 方面的研究同样处于起始阶段，化合物的种类和类
76.1 mg/kg）和丙戊酸钠（TD 50 =426 mg/kg），其 PI 型都较少，虽然黄龙江课题组基于天然产物进行结
为 6.0 与卡马西平（PI=6.4）相近，却远高于丙戊酸 构改造，获得了一类活性优于卡马西平的三氮唑类