Page 175 - 《精细化工》2020年第11期

第 11 期 问娟娟，等: 2-二茂铁基乙醇的合成及其抗肿瘤活性 ·2321·

受到了工业界、学术界的广泛关注 [1-3] 。自 1951 年 人肝癌细胞 Hep G2、人宫颈癌细胞 HeLa、人正常
[4]
KEALY 等 首次报道合成二茂铁后，已有众多的二 乳腺上皮细胞 MCF-10A，中国科学院上海细胞库，
[5]
茂铁衍生物被开发并广泛应用于电化学 、催化化 本实验室传代保存。
[7]
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学 、功能材料 及生物医学 [8-10] 等领域。由于二茂 AM-400 MHz 核磁共振波谱仪，瑞士 Bruker 公
铁基团具有亲油性，能够穿过细胞膜并与细胞中各 司；FTIR-650 傅里叶变换红外光谱仪，天津港东科
类酶、DNA、RNA 相互作用，因此，将二茂铁基团 技股份有限公司；Vario ELⅢ有机元素分析仪，德
引入到其他活性药物结构中来构建出结构新颖、生 国 Elemeraor 公司；LCMS-8040 液相色谱-质谱联用
物活性优异、性能独特的二茂铁衍生物现已成为抗 仪，日本 Shimadzu 公司；XT4 型显微熔点测定仪，
肿瘤药物研发的一个热点领域 [11-13] 。如下所示，临 北京泰克仪器有限公司；旋转蒸发仪，上海亚荣生
床上抗乳腺癌一线药物他莫昔芬（Ⅰ）对三阴性乳 化仪器厂；ELx800 型酶标仪，美国 BioTek 公司。
腺癌无效，而将二茂铁基团引入到他莫昔芬中，构 1.2 方法
建出的二茂铁他莫昔芬（Ⅱa）和 4-羟基二茂铁他莫 目标化合物Ⅳ是以二茂铁（Ⅴ）为起始原料，
昔芬（Ⅱb）这两个二茂铁衍生物对三阴性乳腺癌有 经过乙酰化、Willgerodt-Kindler 和还原反应制得，
良好的抑制活性 [14] 。 具体合成路线如下所示：

1.2.1 乙酰基二茂铁（Ⅵ）的合成
将 5.674 g（30.5 mmol）Ⅴ溶于 28 mL 乙酸酐
中，冰浴下（0 ℃）滴加 1 mL 磷酸，加热至 55 ℃
反应 1 h，将反应液冷却至室温后倒入 100 mL 的冰
羟基二茂铁是制备各种二茂铁衍生物的一个重 水中，二氯甲烷萃取（3×20 mL），合并有机层，用
要中间体。其中，1-二茂铁基乙醇（Ⅲ）的合成方 无水 Na 2 SO 4 干燥，减压脱去溶剂，用石油醚对粗产
法报道较多 [15-16] ，而其同分异构体 2-二茂铁基乙醇 品进行重结晶，得到 5.601 g 深红色固体Ⅵ，产率
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（Ⅳ）的合成方法却报道甚少。 80%，m.p. 84~ 86 ℃（文献值 [17] ：84~86 ℃）。HNMR
本文拟以二茂铁为原料，通过 Friedel-Crafts 酰 (CDCl 3 , 400 MHz), δ: 4.77 (s, 2H), 4.62 (s, 5H),
基化、Willgerodt-Kindler 及还原反应来制备化合物 4.15~4.16 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)。
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Ⅳ，并探究了其最佳反应条件。通过 FTIR、HNMR、 1.2.2 二茂铁基乙酸（Ⅶ）的合成
13 CNMR 以及 ESI-MS 等手段对目标化合物进行表 将 4.688 g（20.6 mmol）Ⅵ、18 mL 吗啉、0.504 g
征，并考察其体外抗肿瘤活性，旨在提供一种化合 （2.1 mmol）Na 2 S•9H 2 O 和 3.202 g（0.1 mol）硫粉
物Ⅳ合成的有效方法并拓展其在抗肿瘤方面的应用。 进行混合，加热至回流反应 7 h，将反应液冷却至室
温后，再加入 15 mL 乙醇、60 mL（2 mol/L）NaOH
1 实验部分 溶液 和 0.228 g （ 0.1 mol ） 苄基三乙基 氯化铵
（TEBA），反应液继续加热至回流反应 6 h，用浓度
1.1 试剂与仪器
为 2 mol/L HCl 溶液调节反应液 pH = 7.5，析出黑色
二茂铁（质量分数 98%）、吗啉（质量分数 99%）、 沉淀，过滤，滤液用 2 mol/L HCl 溶液调节 pH = 2，
硫粉（质量分数 99%）、苄基三乙基氯化铵（质量分 溶液放在 4 ℃下过夜，析出棕黄色晶体，过滤，滤
数 99%）、氢化铝锂（质量分数 97%）、四氢呋喃（质 饼 真空干燥得 到 2.826 g Ⅶ ，产率 56%， m.p.
量分数 99%），北京伊诺凯科技有限公司。其中，四 139~141 ℃（文献值 [18] ：138~140 ℃）。 HNMR
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氢呋喃在金属钠中回流重蒸后使用。其他试剂为市 (CDCl 3 , 400 MHz), δ: 4.53 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.28
售分析纯。人乳腺癌细胞 MCF-7 和 MDA-MB-231、 (s, 5H), 3.40 (s, 2H)。