Page 227 - 《精细化工》2020年第8期

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第 8 期 全海源，等: 对乙酰氨基酚-2- C 的合成及表征
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氨基酚-2- C 有利于完善中国医药检测技术体系，
可满足中国医药安全检测的需求。
对乙酰氨基酚的合成方法很多, 方岩雄等
了相对全面的介绍，主要分为一步合成法、两步合
成法和生物合成法。这些方法在支链乙酰化时多使
用乙酸酐、乙酰氯、乙酰胺、二甲基乙酰胺等为乙
酰化试剂，或者是使用过量的乙酸进行乙酰化。当
对支链乙酰基进行同位素标记时，上述方法存在同
位素原料利用率低或者成本过高等弊端。目前，对
对乙酰氨基酚进行标记主要是以标记的乙酸酐为乙
酰化试剂 [35-37] ，但该方法同位素利用率不到 50%，
成本较高。为了克服这些不利因素，寻求一种低成
本且同位素原子利用率高的乙酰基上标记的方法有
重要的应用价值。
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本文以乙酸-2- C 为同位素原料，通过与 N,N-
羰基二咪唑反应得到了中间体 N-乙酰基咪唑-2- C，
其进一步与对氨基苯酚反应得到对乙酰氨基酚-2- C。
该方法无需对中间体进行分离处理，操作简单且同位
素利用率较高。该方法为对乙酰氨基酚、扑炎痛以及
美沙西汀等药物的标记提供了重要的理论参考。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
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乙酸-2- C（质量分数 99%），LR，阿达玛斯试
剂有限公司；对氨基苯酚，CP，上海阿拉丁生化科
技股份有限公司；N,N-羰基二咪唑、N-乙酰基咪唑、
对乙酰氨基酚，CP，北京百灵威科技有限公司；二
甲基亚砜、三乙胺，AR，国药集团化学试剂有限公
司。所有试剂在使用前都经过无水处理。
Thermo Nicolet 6700 型傅里叶变换红外光谱仪
（KBr 压片），美国 Thermo Fisher 科技公司； DPX 300
MHz 型核磁共振波谱仪（DMSO-d 6 为溶剂，TMS
为内标），美国 Bruker 公司；GC-MS-QP2010 SE 气
相色谱-质谱仪，美国 Agilent 公司。
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1.2 对乙酰氨基酚-2- C 的合成
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乙酸-2- C 同 N,N-羰基二咪唑反应，得到中间
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体 N-乙酰基咪唑-2- C，该中间体在三乙胺存在下
与对氨基苯酚反应得到目标产物对乙酰氨基酚-
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2- C。合成路线如下所示。
·1725·
在氮气保护下，依次将 5 mL 二甲基亚砜、0.50 g
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乙酸-2- C（8.20 mmol）和 1.35 g N,N-羰基二咪唑
[34] 作 （8.33 mmol）加入 50 mL 烧瓶中，在 40 ℃下搅拌
1.5 h，得到 N-乙酰基咪唑-2- C。无需处理，继续
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向烧瓶中加 1.5 mL 三乙胺，搅拌 20 min，加 0.91 g
对氨基苯酚（8.35 mmol），避光和氮气气氛下继续
搅拌 12 h，反应全程通过 TLC〔V（乙酸乙酯）∶V
（石油醚）=1∶1〕监测；反应完全后减压蒸除溶剂，
用含焦亚硫酸钠的水溶液（焦亚硫酸钠质量分数
5%~10%）重结晶，活性炭脱色，冷却结晶，过滤，
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干燥，得 1.09 g 白色晶体，即为对乙酰氨基酚-2- C，
–1
产率 87%，产物熔点为 171.4 ℃。FTIR(KBr),ν/cm ：
3325, 3161, 1654, 1610, 1564, 1506, 1442, 1361, 1326,
1
1259, 1241, 1226, 837, 808; HNMR(DMSO-d 6 ,
300 MHz), δ: 9.63 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.31~7.36(m,
2H), 6.65~6.70(m, 2H), 1.76~2.18(d, 3H, J=126.0Hz);
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13 CNMR (DMSO-d 6 , 70 MHz), δ:167.7(d, J=47.5 Hz)
+
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153.3, 131.2, 121.0, 115.2, 23.9；MS, m/Z: [M] 实测
值 152，理论值 152。
1.3 测试与表征
FTIR 测试：采用 KBr 压片法；NMR 测试：0.05 g
1
样品加入 0.5 mL DMSO-d 6 溶剂进行 HNMR 与
13 CNMR 测试；GC-MS 测试：溶剂为丙酮，柱箱温
度为 50 ℃，进样口温度为 250 ℃，进样时间为
1 min，载气为氮气，压力为 110 kPa，流速为 50 cm/s，
升温程序〔50 ℃(2 min), 50~250 ℃(20 ℃/min)，
250 ℃(5 min)〕。MS 测试：离子源温度为 250 ℃，
接口温度为 250 ℃，溶剂延迟时间为 2 min，检测器
电压为 1.5 kV。
用 GC-MS 测得 N-乙酰基咪唑的标准线性方程为
2
9
y=–182850.92+2.8610 x，线性相关系数 R =0.99973。
制用 GC-MS 测得对乙酰氨基酚的线性方程为
10
2
y=–47847.16+1.0210 x，线性相关系数 R =0.99936。
2 结果与讨论
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2.1 N-乙酰基咪唑-2- C 合成条件的优化
根据 1.2 节的方法，考察了不同温度对产物产
率的影响。反应通过 TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=
1∶1〕监测，并且以 N-乙酰基咪唑绘制峰面积标准
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曲线，对 N-乙酰基咪唑-2- C 的产率进行了计算，
结果见表 1。由表 1 可知，反应时间随着反应温度
的升高而减少。对不同温度下完全反应的中间产物
的产率进行测定，发现在完全反应后，不同温度下
中间产物的产率差异并不大。当温度升至 50 ℃时产
率稍有降低，可能是由于投料时温度过高，反应产
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生的二氧化碳带走少量的乙酸-2- C 所致。最终，
选择最佳反应温度为 40 ℃，反应时间为 1.5 h。