Page 215 - 《精细化工》2021年第5期

第 5 期 傅 鹏，等: 降压新药西尼地平杂质Ⅰ的制备 ·1069·

增加了药物生产企业自行制备杂质对照品的成本。 基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸 3-(2-甲氧基)乙酯
为了降低药物生产企业制备杂质对照品的成本，缩 5-(3-苯基)-2(E)-丙烯酯（100993-200701），分析纯，
短后处理路线，需对西尼地平杂质Ⅰ的合成进行改 中国食品药品检定研究院。
进和优化。 Alpha 型傅里叶变换红外光谱仪、AvanceⅢTM
西尼地平杂质Ⅰ的合成，实质上是西尼地平分 HD 400 MHz 液体核磁共振波谱仪、MiorOTOF-Q Ⅱ
子中 1,4-二氢吡啶环芳构化的过程。目前，用于二 型液相色谱-高分辨四极杆飞行时间串联质谱联用
氢吡啶类芳构化的氧化体系主要有以下几类。（1） 仪、Bruker solanX 70 FT-MS 型高分辨质谱（HRMS），
[9] [10]
无机氧化剂：如 CrO 2 ，KMnO 4 ，氯铬酸吡啶 德国 Bruker 公司；SP8800 型高效液相色谱仪，美国
盐 [11] ，FeCl 3 [12] ，HNO 3 [13] ，NO [14] ， Mn(OAc) 3 [15] ， 光谱物理研究所；Thermo ESC Alab 250Ⅺ型 X 射线
重铬酸镍 [16] ，NaBrO 3 [17] ，Fe(ClO 4 ) 3 [18] ，含有 Sb(Ⅴ) 光电子能谱仪，美国 Thermo Fisher 公司。
等金属盐类及其氧化物 [19] ，MnO 2 （可选超声波作用 1.2 方法
下）以及 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌 [20] 等。（2）有机 1.2.1 小试实验
氧化剂：如碘酰苯 [21] ，在湿润的 SiO 2 条件下，甲基 将 MnO 2 置于真空干燥箱中加热至 105 ℃，恒
磺酸等固体酸与 NaNO 2 组合 [22] 等。（3）催化氧化剂 温 5~6 h，MnO 2 活化完成，降温备用。依次向 100 mL
类：Pd/C [23] ，在尿素过氧化氢加合物存在下，催化
反应瓶中加入西尼地平 5.0 g（0.01 mol），活性 MnO 2
量的双(水杨醛-1,2-苯二胺)氯化锰（Ⅲ） [24] 等。（4） 6.2 g（0.07 mol），甲苯 50 mL 并于 100~105 ℃油浴
其他：电化学方法 [25] ，紫外/超声条件 [26] 等。这些氧
下反应 1 h。使用 TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶
化剂存在的普遍缺点是：价格较高、不易得、对实
2〕跟踪反应进程；反应结束后加入活性炭 0.5 g，
验条件要求严格、产物复杂、不易于纯化、对安全
保温回流 0.5 h，反应液抽滤；滤液旋蒸并回收溶剂，
方面要求高、不同底物的产率差异性大。因此，需
得到淡黄色油状物 4.6 g，收率 92.3%，经高效液相
针对不同的底物，选择不同氧化体系进行 1,4-二氢
色谱面积归一化法检测，HPLC 纯度（简称纯度，
吡啶芳构化实验，以获得最佳的实验效果。
1
下同）达到 99.2%。 HNMR (400 MHz，CDCl 3 )，δ：
鉴于制备二氢吡啶芳构化产物的方法，本文提
出以 MnO 2 作为氧化剂制备西尼地平杂质Ⅰ的合成 8.18 (t，J=1.92 Hz，1 H)，8.01 (ddd，J=8.24、2.31、
路线，该路线原料来源广泛、对反应条件没有苛刻 1.10 Hz，1 H)，7.59 (dt，J=7.72、1.36 Hz，1 H)，
的要求、后处理简单、环境友好、溶剂可以回收套 7.43 (t，J=7.94 Hz，1 H)，7.39~7.22 (m，5 H)，6.46
用。具体合成路线如下所示： (d，J=15.79 Hz，1 H)，5.87 (dt，J=15.75、6.91 Hz，
1 H)，4.65 (dd，J=6.89、1.21 Hz，2 H)，4.13 (t，J=4.74
Hz，2 H)，3.33 (t，J=4.68 Hz，2 H)，3.23 (s，3 H)，
13
2.66 (d，J=3.25 Hz，6 H); CNMR (100 MHz，CDCl 3 )，
δ：167.0，156.3，156.2，147.8，143.7，137.6，135.8，
135.6，134.3，129.0，128.6，128.4，126.5，126.3，

126.2，123.4，123.3，121.1，69.7，66.1，64.3，58.6，
1 实验部分 23.1 ； ESI-MS ， m/Z ： [C 27 H 26 O 7 N 2 +H] 理论值
+
+
491.1813，测试值 491.1814；[C 27 H 26 O 7 N 2 +Na] 理论
1.1 试剂与仪器
值 513.1632，测试值 513.1658。
环己烷（色谱纯），Fe(ClO 4 ) 3 （分析纯），上海
西尼地平杂质Ⅰ收率（y）按式（1）计算：
阿拉丁生化科技股份有限公司；甲醇、乙醇、乙腈、
m
乙酸、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、硝 y/%  A  100 （1）
酸、醋酸铵、磷酸二氢铵、(NH 4 ) 2 S 2 O 8 、甲苯、MnO 2 ， m B
分析纯，天津市元立化工有限公司；溴酸钠，分析 式中：m A 为实际质量，g；m B 为理论质量，g。
纯，上海麦克林生化科技有限公司；四正丁基硫酸 1.2.2 放大实验
氢铵，分析纯，天津希恩斯奥普德科技有限公司； 实验条件与 1.2.1 节相同，在 2000 mL 反应瓶中
醋酸锰（Ⅲ）二水化合物〔Mn(OAc) 3 •2H 2 O〕，分析 分别加入西尼地平 120.0 g（0.24 mol），活性 MnO 2
纯，上海迈瑞尔化学技术有限公司；FeCl 3 •6H 2 O， 148.8 g（1.71 mol），甲苯 1000 mL，并于 100~105 ℃
分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；西尼地 油浴下反应 1 h。经活性炭脱色，旋蒸处理后得到淡
平，分析纯，安徽丰原药业股份有限公司；2,6-二甲 黄色油状物 112.6 g，收率 93.3%，纯度达到 99.0%。