Page 216 - 《精细化工》2021年第5期

·1070· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

1.2.3 无水无氧实验 2.1.2 反应条件的优化
在 100 mL Schlenk 瓶中依次加入西尼地平 5.0 g 对比甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、
（0.01 mol）和活性 MnO 2 5.0 g（0.06 mol）进行脱 丙酮、乙酸乙酯，甲苯对制备西尼地平杂质Ⅰ的影
气处理，并用氮气保护；抽取精馏后氮气氛围下的 响，结果见表 2。由表 2 可知，在反应过程中使用
无水无氧甲苯 40 mL，注射入 Schlenk 瓶中，并于油 质子性溶剂（如甲醇和乙醇）时，仅有 10%左右的
浴 80 ℃下反应，使用 TLC〔V(乙酸乙酯)∶V(石油 西尼地平杂质Ⅰ生成，可能是质子性溶剂与西尼地
醚)=1∶2〕跟踪反应过程；抽取反应结束后的溶液 平形成氢键抑制芳构化反应的进行，使其收率降低，
10 mL，于注射器式过滤器中过滤反应后的固体粉 同样的结果在氧化剂的选择部分也有体现 [28] 。非质
末，得到溶液，用于核磁共振表征；过滤后的粉末 子溶剂均能在适当的 MnO 2 用量下全部完成反应，
使用丙酮洗涤，并在 105 ℃真空干燥箱中干燥 5~6 h， 且获得较高的纯度。值得注意的是，二氯甲烷、三
用于 XPS 检测。 氯甲烷和甲苯 3 种溶剂在 40 ℃的反应温度下，产物
1.2.4 氧化剂再生 的收率和纯度较高，但二氯甲烷和三氯甲烷受限于
参照 POESCHL 等 [27] 活化 MnO 2 的方法，取反应
自身的沸点，加热到沸点后，完成反应所需的 MnO 2
后的固体 5.0 g 于布氏漏斗中，使用乙酸乙酯洗涤 2~3
用量仍较大。甲苯因其高沸点能够在较高温度下，
次并烘干。将烘干后的固体放置于布氏漏斗中，缓慢
使用较少的 MnO 2 完成反应，因此，使用甲苯作为
加入 80 mL 质量分数 10%的硝酸后，水洗至中性，并
溶剂进行制备西尼地平杂质Ⅰ的反应。
于 105 ℃干燥 2~3 d，即可恢复活性，以备下次使用。

2 结果与讨论 表 2 不同溶剂下 MnO 2 的氧化效果
Table 2 Oxidized effect of MnO 2 in different solvents
2.1 实验方法的选择 溶剂 温度/℃ MnO 2/g 收率/% 纯度/%
2.1.1 氧化剂的选择 甲醇 40 50.0 10.1 92.3
乙醇 40 50.0 11.2 93.5
对比 FeCl 3 •6H 2 O、Fe(ClO 4 ) 3 、浓 HNO 3 （质量
二氯甲烷 40 9.8 81.2 99.3
分数 65%）、NaBrO 3 、KMnO 4 、Mn(OAc) 3 •2H 2 O、
三氯甲烷 40 14.0 82.4 99.4
(NH 4 ) 2 S 2 O 8 、MnO 2 氧化剂对制备西尼地平杂质Ⅰ的
乙腈 40 14.5 79.0 98.4
影响，结果见表 1。由表 1 可知，这些氧化剂大多
丙酮 40 75.0 64.3 97.6
反应条件温和，且较易获得。在这些氧化剂中，仅有 乙酸乙酯 40 10.5 78.3 95.4
(NH 4) 2S 2O 8 和 MnO 2 制备的产物单一，其他氧化剂均 甲苯 40 9.0 85.3 99.3

会有副产物生成，需进行精制处理。使用(NH 4 ) 2 S 2 O 8 三氯甲烷 60 9.0 85.1 99.3
作为氧化剂时，西尼地平与(NH 4 ) 2 S 2 O 8 的质量比为 甲苯 60 8.3 86.5 99.2
1∶8，氧化剂使用量较大。因此，考虑到实验效果 甲苯 105 6.2 92.3 99.2
稳定，后续处理简单，选择制备产物单一且收率较 注：均投入 5.0 g 西尼地平，50 mL 溶剂。

高的 MnO 2 作为氧化剂。
MnO 2 作为氧化剂进行 1,4-二氢吡啶芳构化过

表 1 西尼地平在不同氧化体系下的氧化 程中，用量过多依旧限制着 MnO 2 的适用范围，且
Table 1 Oxidation of cilnidipine under different oxidation 在前文中发现温度对于 MnO 2 用量存在影响，因此
systems
考察了温度以及 MnO 2 活化与否对其用量的影响，
氧化剂
氧化剂 溶剂 温度/℃ 时间/h 收率/% 结果见表 3、4。由表 3、4 可知，在不同温度下，
用量/g
FeCl 3•6H 2O 3.3 乙酸 100~108 24.0 60.4 使用足量的 MnO 2 即可在 1 h 内完成反应，同时制备
Fe(ClO 4) 3 2.2 乙酸 25 10.0 53.2 的西尼地平杂质Ⅰ纯度均能达到 99.0%以上。并且
4.0 二氯甲烷 25 0.5 72.2 完成反应所需 MnO 2 用量均表现出随着温度的提高
浓 HNO 3
1.5 乙腈/水 90 3.5 36.5 而减少，这与 MnO 2 活性随着温度的提高而增强有
NaBrO 3
Mn(OAc) 3•2H 2O 3.2 乙酸 100~108 0.5 41.2 关。且在相同条件下，氧化相同质量的底物，MnO 2
1.0 乙酸 25 0.3 40.5 的用量会因是否活化而产生一定的差异，未活化的
KMnO 4
(NH 4) 2S 2O 8 40.0 水/丙酮 50 8.0 84.0 MnO 2 用量较多。综上，在 105 ℃下，西尼地平与活
10.5 甲苯 40 0.5 81.1 性 MnO 2 质量比为 1.00∶1.24，甲苯作溶剂的条件
MnO 2
注：均投入 5.0 g 西尼地平，50 mL 溶剂。 下，西尼地平杂质Ⅰ收率为 92.3%，纯度可达 99.2%。