Page 214 - 《精细化工》2021年第5期

第 38 卷第 5 期 精 细 化 工 Vol.38, No.5
202 1 年 5 月 FINE CHEMICALS May 2021

精细化工中间体
降压新药西尼地平杂质Ⅰ的制备

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傅 鹏 ，苏 伟 ，王学元 ，李 晶 ，孙 艳
〔1. 天津大学 化工学院，天津 300072；2. 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司，天津 300385；3. 天
津大学 理学院化学系，天津 300072〕
摘要：以西尼地平为起始原料，活化 MnO 2 为氧化剂，一步法制备了 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸
3-(2-甲氧基)乙酯 5-(3-苯基)-2(E)-丙烯酯（记为西尼地平杂质Ⅰ）。经实验优化，制备西尼地平杂质Ⅰ的最适宜
条件为：m(西尼地平)∶m(MnO 2 )=1.00∶1.24，甲苯为溶剂，105 ℃下反应 1 h。反应得到西尼地平杂质Ⅰ收率为
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92.3%，经高效液相色谱面积归一化法检测后，纯度达到 99.2%。产物结构经 HRMS， HNMR、 CNMR 以及
FTIR 进行确认。该反应实现了西尼地平绿色高效直接转化西尼地平杂质Ⅰ。
关键词：西尼地平；MnO 2 ；西尼地平杂质Ⅰ；芳构化；精细化工中间体
中图分类号：O626.3；TQ460.1 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2021) 05-1068-06

Preparation of impurityⅠof antihypertensive drug clinidipine

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FU Peng , SU Wei , WANG Xueyuan , LI Jing , SUN Yan
[1. School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China; 2. Increase (Tianjin)
Innovative Medicine, Tianjin 300385, China; 3. Department of Chemistry, School of Sciences, Tianjin University, Tianjin
300072, China]
Abstract: 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylate 3-(2-methoxy)ethyl 5-(3-phenyl)-2(E)
-acrylic (impurityⅠof cilnidipine) was synthesized by one-step method from cilnidipine using activated
MnO 2 as oxidant. The reaction conditions were optimized. The optimal conditions were obtained as follows:
m(cilnidipine)∶m(MnO 2)=1.00∶1.24, toluene as solvent, reaction temperature of 105 ℃ and reaction
time of 1 h. Under the above-mentioned conditions, the product with a yield of 92.3% and a purity of 99.2%
(by the HPLC area normalization method) was obtained. The structure of the product was confirmed by
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1 HNMR, CNMR, HRMS and FTIR. This reaction realized green, efficient and direct transformation from
cilnidipine to cilnidipine impurityⅠ.
Key words: cilnidipine; manganese dioxide; impurityⅠof cilnidipine; aromatization; fine chemical intermediates

西尼地平是由日本富士株式会社研发的第三代 且中国药典直至 2020 版才收录西尼地平杂质Ⅰ
1,4-二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂药物，兼具 L 型 〔2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3,5-二甲酸 3-(2-
和 N 型两种钙通道阻滞功能，能够松弛、扩张血管 甲氧基)乙酯 5-(3-苯基)-2(E)-丙烯酯〕。西尼地平在
平滑肌，起到降压作用，同时能避免在治疗高血压 合成过程中易受环境因素的综合影响（如光照等）
时引起某些不良反应 [1-2] 。该药物是典型的二氢吡啶 发生降解，使得西尼地平杂质Ⅰ产生途径复杂且容
[7]
类钙离子拮抗剂，在制备及储运过程中受热、光照、 易生成 [5-6] 。ZENG 等 在酸性条件下使用 Ce(SO 4 ) 2 •4H 2 O
[8]
遇酸碱不稳定，容易产生杂质，这些杂质的空间结 合成西尼地平杂质Ⅰ；郑爱等 用过氧化氢尿素等
构发生转变，导致药物的活性基团失活 [3-4] 。研究西 氧化剂与西尼地平以 2∶1 的物质的量比，在碘催化
尼地平在生产、储存、运输过程中可能产生的杂质， 条件下制备了西尼地平杂质Ⅰ。尽管这些路线提供
对药物的药效具有积极意义。 了一定的杂质对照品生产思路，但是在制备过程中
目前，日本药典中并未收录西尼地平系列杂质， 由于氧化剂成本较高，且制备的产物均需精制处理，

收稿日期：2020-12-17; 定用日期：2020-12-31; DOI: 10.13550/j.jxhg.20201187
基金项目：傅 鹏（1995—），男，硕士生，E-mail: fp_tju@tju.edu.cn。联系人：孙 艳（1975—），女，副研究员，E-mail: sunyan2011@tju.edu.cn。