Page 212 - 《精细化工》2021年第7期

第 38 卷第 7 期 精 细 化 工 Vol.38, No.7
202 1 年 7 月 FINE CHEMICALS July 2021

精细化工中间体
公斤级阿维巴坦钠的合成工艺

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王 帅 ，周 航 ，陈照行 ，张 睿 ，魏宏成 ，乔仁忠 ，李 超
（1. 北京化工大学 生命科学与技术学院，北京 100029；2. 西安理工大学 理学院，陕西 西安 710048）
摘要：用药物合成设计手段对阿维巴坦钠的合成工艺进行改进，并实现公斤级规模放大。以廉价易得的 L-焦谷
氨酸为原料，经酯化、叔丁氧羰基保护、硫叶立德开环、苄氧胺盐酸盐缩合、脱叔丁氧羰基、合成哌啶环、构
建 5 位手性碳、异构体拆分得到高纯度草酸盐。草酸盐经氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成季铵盐和
钠离子交换反应得到阿维巴坦钠。工艺反应条件温和，后处理操作简便，更绿色环保。实现了阿维巴坦钠公斤
级制备工艺，总收率 19.7%，HPLC 纯度 99.81%。
关键词：阿维巴坦钠；β-内酰胺酶抑制剂；工艺优化；工业化生产；精细化工中间体
中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2021) 07-1494-06

Synthesis of avibactam sodium in kilogram scale

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WANG Shuai , ZHOU Hang , CHEN Zhaohang , ZHANG Rui ,
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WEI Hongcheng , QIAO Renzhong , LI Chao
（1. College of Life Science and Technology, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China;
2. College of Science, Xi'an University of Technology, Xi'an 710048, Shaanxi, China）
Abstract: A process for synthesis of avibactam sodium was improved by drug synthesis design and
achieved the scale of kilogram. High purity oxalate was synthesized from L-pyroglutamic acid by
esterification, tert-butoxycarbonyl protection, sulfur ylide ring opening, condensation of benzyloxyamine
hydrochloride, de-tert-butoxycarbonyl, synthesis of piperidine ring, construction of the chiral carbon in
position 5, isomer resolution. Avibactam sodium was abtained through ammonolysis, intramolecular
ureation, debenzylation, sulfonic acid esterification, quaternary ammonium salt and sodium ion exchange
reaction of oxalate. This process had the advantages of mild reaction conditions, simple post-treatment
operation and green process. Avibactam sodium in total yield of 19.7% was obtained with HPLC purity of
99.81%.
Key words: avibactam sodium; β-lactamase inhibitor; process optimization; industrial production; fine
chemical intermediates

阿维巴坦钠(Avibactam sodium，Ⅰ），化学名 （2S 和 5R）〕导致其合成较困难 [7-8] 。
（1R,2S,5R）-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-二氮杂双环 Ⅰ的合成方法已有文献综述 [8-9] ，主要以 L-焦谷
[3.2.1]-辛烷-6-硫酸基钠，是一种新型非 β-内酰胺类 氨酸衍生物合成阿维巴坦钠。2012 年，ABE 等 [10]
β-内酰胺酶抑制剂。2015 年 2 月，Ⅰ和头孢他啶的 以（S）-1-（苄氧羰基）-5-氧代吡咯烷-2-羧酸（Ⅱ）
复方制剂被美国食品药品监督管理局批准用于治 为起始原料，经亲电加成、亲核取代、环化、还原、
疗具有耐药性细菌引起的严重感染，其效果显著 脱苄氧羰基、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子
高于已上市的克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦 [1-3] 。 内脲化、水解成盐、酸化、酯化、氨解、脱苄基、
Ⅰ与头孢洛林、氨曲南和甲硝唑等连用均有增效作 磺酸酯化、成盐、阳离子交换等 15 步反应得到Ⅰ，
用 [4-6] 。但Ⅰ的五并六元环主体结构〔两个手性位点 总收率为 9.8%，反应路线如下所示（其中，TFAA

收稿日期：2020-12-21; 定用日期：2021-02-18; DOI: 10.13550/j.jxhg.20201204
作者简介：王 帅（1994—），男，博士生，E-mail：596325089@qq.com。联系人：乔仁忠（1964—），男，教授，E-mail：
qiaorz@mail.buct.edu.cn；李 超（1981—），男，副教授，E-mail：lichao@mail.buct.edu.cn。