Page 215 - 《精细化工》2021年第7期

第 7 期 王 帅，等: 公斤级阿维巴坦钠的合成工艺
3.98（dd, J = 12.2、3.3 Hz, 1H）, 3.37（dd, J = 12.7、 （1.6 L）、水（1.6 L）、XIII（0.40 kg, 1.45 mol）、
3.4 Hz, 1H）, 3.07（t, J = 11.2 Hz, 1H）, 2.62（t, J =
11.4 Hz, 1H）, 2.15（dd, J = 13.7、3.5 Hz, 1H）, 1.87 和三乙胺（40 mL, 0.29 mol），用氢气袋置换体系 5
（d, J = 9.8 Hz, 1H）, 1.65（qd, J = 13.0、3.6 Hz, 1H）,
1.39（qd, J = 12.6、3.9 Hz, 1H）。
1.2.3 （2S,5R）-5-苄氧胺基哌啶-2-甲酰胺（XXII）
的合成
25 ℃下， 向 50 L 玻璃反应 釜中 加入甲 醇
（21.0 L）、XXI（1.50 kg, 3.48 mol），在 30 L 玻
璃反应釜中，用质量分数 25%的氨水（15.0 L）和
氢氧化钠（8.00 kg, 200.00 mol）制备氨气通入到 50
L 玻璃反应釜中，使在 25 ℃下的反应体系氨气浓度
达到 7 mol/L，密封搅拌反应 36 h，HPLC 检测 XXI
的残留量<1%，停止反应，抽滤除去白色固体（草
酸铵副产物），滤液浓缩为白色固体，加入甲基叔
丁基醚（7.5 L）打浆 0.5 h，降温至 0 ℃静置 1 h，抽
滤，滤饼用冷甲基叔丁基醚（1.5 L）淋洗，收集滤
饼，45 ℃下真空烘干，得 0.77 kg 白色固体 XXII（保
留时间 6.811 min），HPLC 纯度 98.85%，收率 88.4%。
1
m.p. 145~147 ℃。 HNMR（CDCl 3 , 400 MHz），δ：
7.41~7.30（m, 5H）, 4.70（s, 2H）, 3.36（dd, J = 12.5、
2.9 Hz, 1H）, 3.24（d, J = 18.5 Hz, 1H）, 3.02（d, J =
10.1 Hz, 1H）, 2.59~2.46（m, 1H）, 2.17~2.09（m, 1H）,
1.99~1.90（m, 1H）, 1.48~1.63（m, 1H）, 1.39~1.26
(m, 1H)。
1.2.4 （2S,5R）-6-苄氧基-7-氧代-1,6 二氮杂双环
[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺（XIII）的合成
5 ℃下，向 30 L 玻璃反应釜中加入乙腈（3.8 L）、
XXII（0.55 kg, 2.21 mol）和 N,N-二异丙基乙胺
（0.86 kg, 6.62 mol），滴加二氯二甲基硅烷（0.34 kg,
2.65 mol），滴加完毕，搅拌反应 1 h，体系由固液
混合物变至澄清，加入 N,N-羰基二咪唑（0.47 kg,
2.87 mol），升温至 45 ℃搅拌反应 3 h，加入异丙醇
（0.40 kg, 6.62 mol），搅拌反应 4 h，冷却至室温，
加入二氯甲烷（3.8 L）、2 mol/L 的盐酸溶液（6.6 L），
搅拌静置分层，收集二氯甲烷相并浓缩至 1 L 左右，
加入正己烷（6.0 L），降温至 10 ℃析晶 1 h，抽滤，
滤饼用正己烷（0.5 L）淋洗，收集滤饼，45 ℃下真
空烘干，得 0.52 kg 白色固体 XIII（保留时间
15.229 min），HPLC 纯度 99.93%，收率 85.1%，
1
m.p. 168~169 ℃。 HNMR（CDCl 3 , 400 MHz），δ：
7.52~7.32（m, 5H）, 6.66（s, 1H）, 5.96（s, 1H）, 5.07
（d, J = 11.4 Hz, 1H）, 4.92（d, J = 11.4 Hz, 1H）, 3.96 测器，色谱柱安捷伦 ZORBAX SB-Aq，流速 1.0
（d, J = 7.6 Hz, 1H）, 3.33（s, 1H）, 3.04（d, J = 11.8
Hz, 1H）, 2.79（d, J = 11.6 Hz, 1H）, 2.35（dd, J = 14.5、 为磷酸水溶液（pH=2.5~3.0），流动相 B 是乙腈。
7.3 Hz, 1H）, 2.06~ 1.87（m, 2H）, 1.69~1.57（m, 1H）。
1.2.5 Ⅰ的合成
25 ℃下，向 30 L 玻璃反应釜中加入异丙醇
·1497·
Pd/C（0.04 kg）、三氧化硫三甲胺（0.24 kg, 1.74 mol）
次，氢气环境下密闭反应 9 h，HPLC 检测 XIII 的残
留量<1%，用硅藻土抽滤除去 Pd/C，滤液用乙酸丁
酯（2.4 L）洗涤除去甲苯，收集水相加入到 30 L 玻
璃反应釜中，加入四正辛基溴化铵（0.74 kg, 1.36
mol）的异丙醇（1.2 L）溶液，45 ℃下搅拌反应 5 h，
降至室温，加入二氯甲烷（2.4 L）萃取产物，水相
体系再加入四正辛基溴化铵（0.29 kg, 0.53 mol）的
异丙醇（0.6 L）溶液，45 ℃下搅拌 3 h，降至室温，
加入二氯甲烷（1.2 L）萃取产物，收集两次二氯甲
烷相，浓缩得到黄色油状物（2S,5R）-2-（氨基羰基）-
7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基硫酸酯（四辛
基铵）盐（XXIII）。
25 ℃下，将 XXIII 溶于无水乙醇（1.2 L），滴
加异辛酸钠（0.48 kg, 2.91 mol）的无水乙醇（2.0 L）
溶液，搅拌反应 5 h，抽滤，滤饼用无水乙醇（0.4 L）
淋洗，再用无水乙醇（2.0 L）于 25 ℃下打浆 2 h，
抽滤，收集滤饼，45 ℃下真空烘干，得 0.32 kg 白
色固体终产物Ⅰ（保留时间 10.140 min），HPLC 纯
度 99.81% ，收率 60.1% ， m.p. 217~218 ℃，
[α] 20 D =37.53（浓度=0.5 mol/L, H 2 O），e.e.>99.9%。
1 HNMR（DMSO-d 6 , 400 MHz），δ： 7.44（s, 1H）,
7.34（s, 1H）, 3.99（s, 1H）, 3.70（d, J = 6.4 Hz, 1H）,
3.03（d, J = 11.7 Hz, 1H）, 2.93（d, J = 11.7 Hz, 1H）,
2.07（d, J = 7.9 Hz, 1H）, 1.85（d, J = 7.2 Hz, 1H）,
13
1.73~1.55（m, 2H）。 CNMR（DMSO-d 6 , 101 MHz），
δ：171.6, 166.1, 59.6, 57.6, 46.9, 20.5, 18.1。HRMS,
m/Z: C 7 H 10 N 3 O 6 SNa ：计算 值 287.0188; 实测 值

[M-Na] ：264.0299。
1.3 HPLC 检测方法
Ⅰ采用检测方法 1：Waters 2998 PDA 检测器，
色谱柱 AichromBond-AQ-C18，流速 1.0 mL/min，
检测波长 195 nm，柱 温 25 ℃，流动相 A 为
100 mmol/L 磷酸二氢钾水溶液，流动相 B 为体积分
数 50%乙腈和体积分数 50% 100 mmol/L 磷酸二氢
钾水溶液。梯度洗脱方案：0~10 min 时流动相 A 为
100%，25~45 min 时流动相 A 为 0，46~60 min 时流
动相 A 为 100%。
除Ⅰ以外采用检测方法 2：Waters 2998 PDA 检
mL/min，检测波长 210 nm，柱温 30 ℃，流动相 A
梯度洗脱方案：0~5 min 时流动相 A 为 90%，25~
35 min 时流动相 A 为 10%，36~45 min 时流动相 A
为 90%。