Page 213 - 《精细化工》2021年第7期
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第 7 期 王 帅，等: 公斤级阿维巴坦钠的合成工艺 ·1495·
为三氟乙酸酐；TFA 为三氟乙酸）。该路线反应步骤 二甲基硅烷替代昂贵的 9-芴基甲氧基羰基 [17] ，降低
多，Ⅱ非最基础原料，反应时间长，涉及多个活性 成本。
位点的保护与脱保护，每步中间体均需柱色谱分离
纯化，操作繁琐，难以实现工业化生产。2016 年，
雷时海等 [11] 对该路线进行了优化，步骤缩至 13 步，
通过对中间体Ⅲ、Ⅶ及 XIII 重结晶纯化，减少了柱
色谱分离操作，但使用危险气体异丁烯和窒息性毒
剂双光气，不利于工业化生产。
1 实验部分
原研公司 [12] 以哌啶环衍生物为原料经 16 步反 1.1 试剂与仪器
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应合成Ⅰ，总收率 9%，但含 2 个手性中心的哌啶环 L-焦谷氨酸〔比旋光度[α] D =–12.07（浓度=
的合成难度较大（10 步），并需使用危险的三光气。 1 mol/L，H 2 O），光学纯度 e.e.>99.0%〕、二碳酸二
研究人员随后进行了许多改进，未有较大突破 [13-14] 。 叔丁酯（Boc 2 O）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、三甲
2014 年，XIONG 等 [15] 通过烯烃复分解反应先构建 基碘化亚砜、叔丁醇钾、苄氧胺盐酸盐、甲磺酸
哌啶环，再合成阿维巴坦骨架。该方法构建的哌啶 （MSOH）、硼氢化钠、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）、
环系选择性高，但该反应路线存在步骤多（17 步） 二甲基二氯硅烷、N,N-羰基二咪唑（CDI）、Pd/C（Pd
和总收率低（1.8%）的问题。2018 年，WANG 等 [16] 质量分数为 10%）、三氧化硫三甲胺（SO 3 ·NMe 3 ）、
采用酶催化合成Ⅰ取得一定的成果，但酶催化成本 四正辛基溴化铵（TOAB）、四正戊基溴化铵、四正
高，难以实现工业化。因此，Ⅰ的规模化生产迫在 己基溴化铵、四正庚基溴化铵、三辛基甲基溴化铵、
眉睫。 异辛酸钠，分析纯，萨恩化学技术(上海)有限公司；
本文在充分研究上述工艺的基础上进行设计及 碳酸氢钾、氯化苄、三乙胺（Et 3 N）、丙酮、二氯甲
优化，合成路线如下所示。以廉价易得的 L-焦谷氨 烷（DCM）、乙酸乙酯（EA）、正己烷、二甲亚砜
酸（ⅩⅤ）为起始原料合成Ⅰ，实现了公斤级规模的 （DMSO），分析纯，福晨（天津）化学试剂有限公
放大。本文合成方法的优势有：（1）ⅩⅤ的羧基保护 司；浓盐酸（质量分数为 36.5%）、浓硫酸（质量分
用氯化苄替代异丁烯，苄基在紫外区有吸收，便于 数为 98%）、异丙醇（IPA）、四氢呋喃、氯化铵、氯
生产中控，安全性更高；（2）XXI 的合成采用自制 化钠、丙酸、乙腈，分析纯，北京化工厂有限责任
[2]
的三丙酰氧基硼氢化钠替代硼氢化钠 ，主、副异 公司。
构体的物质的量比可达 4.38∶1，采用二水草酸拆分 30 L 双层玻璃反应釜、50 L 双层玻璃反应釜、
异构体替代柱色谱分离纯化，简化操作工艺；（3）XXII 100 L 双层玻璃反应釜，郑州长城科工贸；AB135-S
合成采用甲基叔丁基醚对氨解产物打浆纯化，避免 电子天平，瑞士 Mettle-Toledo 公司；SHB-Ш 水环
甲苯重结晶造成其损失 [17] ；（4）XIII 的合成采用二氯 真空泵，河南狮鼎股份有限公司；5 L/–80 ℃低温恒
