Page 216 - 《精细化工》2021年第7期

·1498· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 38 卷

XXI 和Ⅰ的 e.e.值采用检测方法 3：检测器是 绿色合成方法，且在工业化生产上可行，采用 XVII
Waters 2998 PDA 检 测 器，色谱 柱大赛璐 料液直接进行下步反应。还原剂对 XXI 主副异构体
CHIRALPAK IA ，流速 1.0 mL/min ，检测波长 比例的影响见表 1。
210 nm，柱温 30 ℃，流动相为 V（正己烷）∶V（异 如表 1 所示，在对化合物 XX 的肟还原过程中，
丙醇）∶V（甲醇）∶V（二乙胺）=50∶25∶25∶ 采用了硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三丙酰氧
0.1，洗脱时间 20 min。 基硼氢化钠、三异辛酰氧基硼氢化钠，发现大位阻
的还原剂三异辛酰氧基硼氢化钠还原 XX 得到的主
2 结果与讨论
副异构体比例最高，但综合考虑成本，最终采用三
丙酰氧基硼氢化钠作为还原剂。
2.1 XVII 的合成条件优化和讨论
尽管使用三丙酰氧基硼氢化钠还原得到的反应
选用 XV 作为起始原料的原因，一是其廉价易
体系产物比例较高，但在小试时是通过柱层析分离
得，二是其 2 位手性中心为 S 构型，从而可以通过
得到 2S5R，操作繁琐，显然不适合放大生产。考虑
原位引入的方式构建Ⅰ的 2 位手性中心。选用苄基
到其含有两个仲胺，可与拆分剂形成两种非对映异
与羧酸成酯主要考虑到其会使化合物具有较好的紫
构体的盐，然后利用两种非对映异构体盐的溶解度
外吸收性能，方便 TLC 和 HPLC 对反应进行监测。
差异，将它们分离。因此，本文中利用二水草酸和
在实验过程中，分别研究了氯化苄、溴化苄引入苄
2S5R 形成难溶有机溶剂的草酸盐形式，更巧妙的是
基的效果，尽管溴化苄反应温度更低，但反应效果
二水草酸和其非对映异构体（2S5S）不能形成草酸
基本一致，在综合考虑反应操作安全性和成本后，
盐形式，从而过滤得到高纯度的ⅩⅪ产品。
选取氯化苄作为保护基团。

值得一提的是，前期三乙胺盐酸盐固体通过过
表 1 还原剂对 XXI 主副异构体比例的影响
滤除去，考虑生产的需求，小试合成验证浓缩体系 Table 1 Effect of reducing agent on molar ratio of major to
之后，将其溶解在水相里通过萃取除去对反应无明 minor isomers of XXI
显影响，这使得公斤级合成乃至生产中的操作更为 还原剂 XXI 体系主副异构体比例
方便。XVI 料液的杂质主要为过量的氯化苄，对下 硼氢化钠 n（2S5R）∶n（2S5S）=3.11∶1
三乙酰氧基硼氢化钠 n（2S5R）∶n（2S5S）=3.35∶1
步反应基本无影响，为了工艺的简便性，将 XVI 料 三丙酰氧基硼氢化钠 n（2S5R）∶n（2S5S）=4.38∶1
夜直接进行下步反应。合成 XVI 的公斤级比克级达 三异辛酰氧基硼氢化钠 n（2S5R）∶n（2S5S）=4.43∶1
到 XV 残留量<4%的反应时间长 3~5 h，可能是由于
放大过程中体系传热慢造成的。 2.3 XXII 的合成条件优化和讨论
该步的后处理方式最初是用甲苯重结晶析出
在 XVII 的合成中，温度过高会导致二碳酸二叔
丁酯分解，收率较低；温度过低反应速度较慢，增 XXII，收率仅为 75.6%。分析该步副产物可知，体
加能耗。综合考虑，选择 20 ℃作为反应温度。在前 系里除可抽滤的草酸铵副产物之外，仅含脱保护产
期的小试合成中 XVII 产品颜色有时为黄色，纯度比 生的苄醇，苄醇常温下为液体，可与甲基叔丁基醚
白色产品低，分析原因并通过实验验证是加入盐酸 互溶，而 XXII 难溶于甲基叔丁基醚。因此，后处理
的量不足，导致 4-二甲氨基吡啶和三乙胺残留，经 工艺改为将体系旋干，粗品 XXII 固体直接用甲基叔
过优化，将体系 pH 调至弱酸性析晶，所得产品为 丁基醚打浆得纯品 XXII，小试工艺收率最高可达到
白色、纯度高。合成公斤级 XVII 时，加入二碳酸二 96.2%。
叔丁酯反应放热，体系散热慢，体系温度升高快会 2.4 XIII 的合成条件优化和讨论
使二碳酸二叔丁酯分解，滴加温度不超过 20 ℃可达 如下所示，由于化合物 XXII 具有两个仲胺基团
最佳反应效果。 （1 位和 7 位），前文提到的 9-芴基甲氧基羰基可以
2.2 XXI 的合成条件优化和讨论 对 1 位进行选择性保护，但其价格昂贵；选择其他
在小试研究阶段对 XVII 的合成是将处理后的 （如叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基）保护基时其选
乙酸乙酯旋除，加入甲基叔丁基醚打浆得到其白色 择性又较差。鉴于 XXII 分子结构中 1 位仲胺和 2
粉末，但在打浆过程中，产物会有 5%~10%的质量 位连接甲酰胺的位置关系，首先使用二甲基二氯硅
损失，并且发现其在存放过程中不稳定，容易吸潮 烷和 XXII 进行络合，生成 XIII-a；其次使用 N,N-
变黄变质，影响下步反应的收率，而通过 HPLC 检 羰基二咪唑与 7 位反应，生成 XIII-b，最后使用质
测 XVII 料液纯度为 93.3%。考虑到叠缩工艺主要是 子性溶剂异丙醇脱掉二甲基二氯硅烷，合成脲环产物
通过数步免除纯化过程，得到高纯度的产物，属于 XIII。该步收率 85.1%，而且二甲基二氯硅烷价格低