Page 214 - 《精细化工》2021年第7期
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·1496·                            精细化工   FINE CHEMICALS                                 第 38 卷

            温搅拌反应浴，巩义市予华仪器有限责任公司；                              检测 XVII 的残留量<3%时，加入质量分数 10%的氯
            Xevo-G2-Qtof 电喷雾质谱仪、2695/2998 高效液相                 化铵溶液 （ 30.0 L）淬 灭反应， 抽 入乙酸乙 酯
            色谱仪，沃特世科技（上海）有限公司；AV-400 MHz                       （30.0 L），搅拌静置分层，收集乙酸乙酯相，水相
            核磁共振波谱仪，布鲁克（北京）科技有限公司；                             再用乙酸乙酯（15.0 L）萃取一次，合并乙酸乙酯相，
            WB2000-M 顶置式搅拌器，维根技术（北京）有限                         用质量分数 20%的氯化钠溶液（15.0 L）洗涤 1 次，
            公司；RY-1 熔点测试仪，天津恒创立达科技发展有                          收集乙酸乙酯相并浓缩至 30 L 左右，得（S）-5-氧
            限公司；高精度旋光仪 AUTOPOL VI，美国鲁道夫                        代-2-叔丁氧羰基氨基-6-二甲基亚砜基-5-己烯酸苄
            仪器公司。                                              酯 XVIII 的料液（保留时间 15.779 min）。
            1.2   合成方法                                             25 ℃，向上述制得的 XVIII 中加入苄氧胺盐酸
            1.2.1   N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯（XVII）的合成                  盐（1.50 kg, 9.39 mol），70 ℃下反应 2 h，HPLC
                 升降温用双层玻璃反应釜实现；部分试剂用压                          检测 XVIII 残留量<1%时，降至室温，加入水（30.0 L），
            差的方式抽入；气体通过橡胶真空管通入。                                搅拌静置分层，收集乙酸乙酯相并用质量分数 20%
                 25 ℃下， 向 50 L 玻璃反应 釜中 抽入丙 酮                   的氯化钠溶液（15.0 L）洗涤一次，得（S）-5-苄氧
            （12.5 L），加入 XV（2.50 kg, 19.36 mol）和三乙胺             亚氨基-2-叔丁氧羰基氨基-6-氯-己酸苄酯（XIX）的
            （ 2.25 kg,  22.27 mol ），滴加 氯化 苄（ 2.74 kg,          料液（保留时间 25.238 min）。
            21.69 mol），70 ℃下反应 15 h，有副产物三乙胺盐                       25  ℃ ，向上 述制得的 XIX 中 滴 加甲磺 酸
            酸盐生成，搅拌桨转速 280 r/min，HPLC 检测 XV                    （2.71 kg, 28.18 mol），升温至 45 ℃反应 1 h，HPLC
            残留量<4%时，降温至 40 ℃，旋去丙酮，加入水                          检测 XIX 残留量<2%，降至 25 ℃，将碳酸氢钾
            （5.0 L）和二氯甲烷（12.5 L），搅拌静置分层，收                      （4.70 kg, 46.97 mol）溶于水（15.0 L）后滴加至反
            集二氯甲烷相，水相再加入二氯甲烷（5.0 L）萃取                          应体系中，滴加完毕，升温至 45 ℃剧烈搅拌 2 h，
            1 次，合并二氯甲烷相，加入无水硫酸镁（1.00 kg）                       静置分层，收集乙酸乙酯相并用质量分数 20%的氯
            干燥 2 h，抽滤除去硫酸镁，得 L-焦谷氨酸苄酯                          化钠溶液（15.0 L）洗涤 1 次，得（S）-5-（苄氧亚
            （XVI）料液（保留时间 15.987 min）。                          氨基）-1-哌啶-2-甲酸苄酯（XX）的料液（保留时
                 将上述制得的 XVI 抽入到 50 L 反应釜中，加入                   间 15.464 和 15.867 min）。
            三乙胺（1.96 kg, 19.36  mol）、4-二甲氨基吡啶                      三丙酰氧基硼氢化钠的乙酸乙酯储备液的制
            （0.24 kg, 1.94 mol），0 ℃滴加二碳酸二叔丁酯                   备：向 30 L 的玻璃反应釜中加入乙酸乙酯（18.0 L）
            （5.07 kg, 23.23 mol）的二氯甲烷（2.5 L）溶液，                和硼氢化钠（0.71 kg, 18.79 mol），体系降温至5 ℃，
            滴加完毕，23 ℃下反应 3 h，HPLC 检测 XVI 残留                    滴加丙酸（4.17 kg, 56.36 mol），保持5 ℃搅拌反
            量<1%时，加入 1 mol/L 的盐酸溶液（9.6 L），搅拌                   应 10 h，制得三丙酰氧基硼氢化钠的乙酸乙酯储备液。
            静置分层，收集二氯甲烷相后再用 1 mol/L 的盐酸                            20 ℃下，向上述制得的 XX 中滴加浓硫酸
            溶液（9.6 L）洗涤 1 次，收集二氯甲烷相旋干，加                        （4.61 kg, 46.97 mol），保持20 ℃下，滴加上述制
            入乙酸乙酯（1.5 L）和正己烷（9.0 L），降温至 5 ℃                    得的三丙酰氧基硼氢化钠的乙酸乙酯储备液，滴加
            析晶 1 h，抽滤，45 ℃烘干，得 5.03 kg 白色固体       完毕，继续搅拌 0.5 h，HPLC 检测 XX 的残留量<3%，
            XVII（保留时间 20.895 min），HPLC 纯度 99.54%，              加入水（30.0 L）淬灭反应，加入质量分数 25%的
                                           1
            收率 81.4% 。 m.p. 69~70  ℃。 HNMR （ CDCl 3 ,          氨水（15.0 L）调体系 pH 至 8~9，搅拌静置分层，
            400 MHz），δ： 7.38（s, 5H）, 5.23（d, J = 3.4 Hz, 2H）,   收集乙酸乙酯相，用水（15.0 L）洗涤 1 次，收集乙
            4.66（dd, J = 9.5、2.8 Hz, 1H）, 2.63（dt, J = 17.3、   酸乙酯相并浓缩至 12.0 L 左右，其主要含（2S,5R）-
            9.9 Hz, 1H）, 2.49（ddd, J = 17.4、9.3、3.4 Hz, 1H）,   5-（苄氧氨基）-哌啶-2-甲酸苄酯（2S5R）和（2S,5S）-
            2.33（dq, J = 13.4、9.7 Hz, 1H）, 2.04（ddt, J = 12.9、  5-（苄氧氨基）-哌啶-2-甲酸苄酯（2S5S）。45 ℃下，
            9.5、3.2 Hz, 1H）, 1.44（s, 9H）。                      滴加 二水草酸（ 1.30 kg, 10.33 mol ）的 异丙 醇
            1.2.2  （2S,5R）-5-（苄氧氨基）-哌啶-2-甲酸苄酯草                 （12.0 L）溶液，加入甲醇（24.0 L），搅拌 2 h，
                   酸盐（XXI）的合成                                  抽滤，滤饼用乙酸乙酯（3.0 L）淋洗，真空干燥箱
                 将 100 L 玻璃反应釜降温至 18 ℃，抽入 DMSO                 45 ℃烘干，得 2.16 kg 白色固体 XXI（保留时间
            （15.0 L），加入叔丁醇钾（1.16 kg, 10.33 mol）和               15.722 min），HPLC 纯度 99.46%，收率 53.4%。
                                                                                   20
            三甲基碘化亚砜（2.58 kg, 11.74 mol），23 ℃下搅                 m.p. 157~160 ℃，[α] D =+124.44（浓度= 1 mol/L,
                                                                                 1
            拌 1.5 h 后体系澄清，将 XVII（3.00 kg, 9.39 mol）            DMF），e.e.＞99.5%。HNMR（DMSO-d 6 , 400 MHz），
            缓慢加入反应体系中，23 ℃下继续搅拌 2 h，HPLC                       δ：7.46~7.21（m, 10H）, 5.23（s, 2H）, 4.58（s, 2H）,
   209   210   211   212   213   214   215   216   217   218   219