Page 173 - 《精细化工》2022年第10期

第 10 期 毛明珍，等: 含硫吡唑-4-酰胺类衍生物的设计、合成与生物活性 ·2107·

1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酸 147.5, 146.3, 141.2, 140.9, 138.7, 135.6, 135.4, 132.2,

（Ⅶ），白色固体，收率 99.0%，熔点：173~174 ℃。 131.2, 130.6, 126.9, 125.3, 117.8, 26.1, 17.8, 13.5。
–
1 HRMS (ESI), m/Z: C 19 H 18 Cl 2 N 6 O 2 S, [M–H] 理论值
HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 8.68 (s, 1H, 吡唑
环), 8.52 (d, 1H, J = 4.0 Hz, 吡啶环), 7.98 (d, 1H, J = 463.0511；实测值 463.0510。
7.9 Hz, 吡啶环), 7.35 (dd, 1H, 吡啶环), 2.63 (s, 3H, 5-氨基-N-[(4-氯-2-甲基-6-环丙基酰胺基)苯
SCH 3 )。HRMS (ESI), m/Z：C 10 H 8 ClN 3 O 2 S，[M–H] – 基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
理论值 267.9550；实测值 267.9553。 （Ⅻb），白色固体，收率 70.8%，HPLC 含量 98.2%，
1
熔点：234~235 ℃。 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ:
5-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲

酸（Ⅸ），白色固体，收率 99.0%，熔点：192~193 ℃。 8.95 (s, 1H, CONH), 8.39 (dd, 1H, 吡啶环), 7.94 (dd,
1 1H, 吡啶环), 7.33 (s, 2H, Ar-H), 7.28 (dd, 1H, 吡啶
HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 8.60 (d, 1H, J = 4.3
Hz, 吡啶环), 7.98 (d, 1H, J = 7.9 Hz, 吡啶环), 7.51 环), 6.66 (s, 2H, NH 2 ), 6.35 (s, 1H, CONH), 2.83 (m,
(dd, 1H, 吡啶环), 2.54 (s, 3H, SCH 3 )。HRMS (ESI), 1H, 环丙基), 2.67(s, 3H, SCH 3 ), 2.30 (s, 3H, CH 3 ),
–
m/Z：C 10 H 7 BrClN 3 O 2 S，[M–H] 理论值 345.9051；实 0.79 (m, 2H, 环丙基), 0.53 (m, 2H, 环丙基)。
13 CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 165.9, 160.2, 151.8,
测值 345.9050。
147.2, 146.2, 140.1, 137.6, 135.8, 133.3, 132.1, 131.2,
1-(3-氯-2-吡啶基)-3-砜甲基-1H-吡唑-4-甲酸
130.4, 125.6, 123.7, 115.2, 22.6, 17.8, 13.5, 5.9。

（Ⅺ），白色固体，收率 99.0%，熔点：209~210 ℃。 HRMS (ESI), m/Z：C 21 H 20 Cl 2 N 6 O 2 S, [M–H] 理论值
–
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ), δ: 9.02 (s, 1H, 吡唑 489.0677；实测值 489.0675。
环), 8.63 (d, 1H, J = 3.9 Hz, 吡啶环), 8.34 (dd, 1H, 5-氨基-N-[(4-氯-2-甲基-6-叔丁基酰胺基)苯
吡啶环), 7.35 (dd, 1H, 吡啶环), 3.51 (s, 3H, SCH 3 )。 基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
–
HRMS (ESI), m/Z：C 10 H 8 ClN 3 O 4 S，[M–H] 理论值 （Ⅻc），白色固体，收率 61.3%，HPLC 含量 98.2%，
299.9845；实测值 299.9848。 熔点：195~196 ℃。 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ:
1
1.2.8 目标化合物（Ⅻa~k）的合成 8.69 (s, 1H, CONH), 8.39 (dd, 1H, 吡啶环), 7.95 (dd,
以 5-氨基-N-[(4-氯-2-甲基-6-甲酰胺基)苯基]-1- 1H, 吡啶环), 7.35 (d, 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.31 (d,
(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺（Ⅻa） 1H, J = 2.1 Hz, Ar-H), 7.28 (dd, 1H, 吡啶环), 6.68 (s,
的合成为例。 2H, NH 2 ), 6.29 (s, 1H, CONH), 2.67 (s, 3H, SCH 3 ),
13
在 50 mL 圆底烧瓶中加入化合物Ⅳ0.284 g 2.29 (s, 3H, CH 3 ), 1.35 (s, 9H, 叔丁基)。 CNMR
(100 MHz, CDCl 3 ), δ: 166.7, 159.8, 152.5, 148.3,
（1 mmol）、二氯亚砜 5 mL，回流 2 h，蒸馏脱去
145.6, 142.2, 139.4, 138.1, 135.4, 131.6, 130.7, 130.5,
溶剂，所得的酰氯溶于 10 mL CH 2 Cl 2 中，0 ℃下滴
127.4, 126.4, 126.1, 118.8, 50.8, 28.2, 17.7, 13.2。
加到含有 5-氯-2-氨基-N,3-二甲基苯甲酰胺（Ⅴa） C 22 H 24 Cl 2 N 6 O 2 S 元素分 析理论值 C (52.07%), H
0.464 g（1 mmol）和吡啶 0.1 g（1.2 mmol）的 20 mL (4.77%), N (16.56%)；实测值 C (52.41%), H (5.23%),
CH 2 Cl 2 溶液中，滴毕，室温反应 2 h，TLC〔展开剂 N (16.87%)。
为 V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3〕监测反应进程， 5-氨基-N-[(4-氯-2-甲基-6-异丙基酰胺基)苯
反应完毕脱去大部分溶剂，加入 40 mL 乙酸乙酯。 基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
混合物经过 1 mol/L 盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱 （Ⅻd），白色固体，收率 65.9%，HPLC 含量 98.5%，
和 NaCl 溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂，经 熔点：193~194 ℃。 HNMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ:
1
柱层析〔洗脱液为 V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3， 8.90 (s, 1H, CONH), 8.39 (dd, 1H, 吡啶环), 7.95 (dd,
色谱柱直径 20 mm，硅胶填料高度 300 mm，R f=0.4〕， 1H, 吡啶环), 7.34 (dd, 2H, Ar-H), 7.28 (dd, 1H, 吡
得 0.32 g 白色固体（Ⅻa），化合物（Ⅻb~k）的合成 啶环), 6.66 (s, 2H, NH 2 ), 6.28 (d, 1H, J = 7.9 Hz,
方法同上。 CONH), 4.17 (m, 1H, 异丙基), 2.67 (s, 3H, SCH 3 ),
化合物Ⅻa，白色固体，收率 67.4%，HPLC 含 2.30 (s, 3H, CH 3 ), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H, 异丙基)。
1
量 98.5%，熔点：232~233 ℃。 HNMR (400 MHz, 13 CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 166.9, 159.3, 151.8,
CDCl 3 ), δ: 9.19 (s, 1H, CONH), 8.37 (d, 1H, J = 147.4, 146.2, 140.7, 138.0, 136.0, 134.2, 133.0, 132.1,
4.6 Hz, 吡啶环), 7.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz, 吡啶环), 131.2, 125.4, 123.9, 116.8, 45.5, 23.7, 17.6, 13.4。
–
7.34 (s, 2H, Ar-H), 7.28 (dd, 1H, 吡啶环), 6.65(s, 2H, HRMS (ESI), m/Z：C 21 H 22 Cl 2 N 6 O 2 S, [M–H] 理论值
NH 2 ), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H, CONH), 2.93 (d, 3H, J 491.0824；实测值 491.0825。
= 4.6 Hz, CH 3 ), 2.67(s, 3H, SCH 3 ), 2.30 (s, 3H, CH 3 )。 5-氨基-N-[(4-氯-2-甲基-6-甲氧基酰胺基)苯
13
CNMR (100 MHz, CDCl 3 ), δ: 166.5, 158.8, 150.8, 基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-硫甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺