Page 221 - 《精细化工》2022年第10期

第 39 卷第 10 期 精 细 化 工 Vol.39, No.10
2022 年 10 月 FINE CHEMICALS Oct. 2022

精细化工中间体
瑞舒地尔关键中间体的合成工艺改进和优化

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陈 铖 ，邱 康 ，丁 浩 ，吴伟锋 ，王方道 ，陆 群
〔1. 西南交通大学 生命科学与工程学院，四川 成都 610031；2. 彩迩文（上海）生化科技有限公司，
上海 201202〕
摘要：以 L-2-氨基-1-丙醇为原料，用邻硝基苯磺酰氯（NsCl）保护其氨基后，再与 3-氨基-1-丙醇进行取代反应，
仲氨用叔丁氧甲酰基（Boc）保护后，经分子内 Mitsunobu 环合反应，用十二硫醇脱去邻硝基苯磺酰保护基，生
成瑞舒地尔关键中间体(S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷（Ⅰ）。改进后的工艺路线更为简短，易于
操作，总收率提高到 46.4%，手性异构体杂质 HPLC 含量<0.1%，已用于中试放大生产。
关键词：瑞舒地尔；手性高哌嗪；L-2-氨基丙醇；工艺改进；精细化工中间体
中图分类号：TQ463 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2022) 10-2155-06

Synthesis and condition optimization of key intermediate for ripasudil

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CHEN Cheng , QIU Kang , DING Hao , WU Weifeng , WANG Fangdao , LU Qun
[1. School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, Sichuan, China; 2. Chemvon
Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd., Shanghai 201202, China]
Abstract: Key intermediate (S)-3-methyl-1-tert-butylcarbonyl-1, 4-diaza cyclic heptane (Ⅰ) for ripasudil
was synthesized from intramolecular Mitsunobu cyclization reaction of intermediates, which was treated with
tert-butoxyformyl (Boc) for secondary amine group protection and obtained from substitution reaction of
3-amino-1-propanol with L-2-amino-1-propanol, which was treated with o-nitrobenzenesulfonyl chloride for
amino group protection and o-nitrobenzenesulfonyl group protection was later removed by dodecanthiol in
the last step. The improved process, with reducing manufacturing time and easier operation, led to total
yield increased up to 46.4% and chiral isomer impurity HPLC content less than 0.1%. This improved process
had been upscaled for pilot production.
Key words: ripasudil; chiral homopiperazine; L-2-aminopropanol; process improvement; fine chemical
intermediates

[1]
瑞舒地尔 （Ripasudil，结构如下所示），化学 异喹啉-5-磺酰氯缩合得到产物。此方法路线短，手
名为(S)-(–)-1-(4-氟异喹啉-5-磺酰基)-2-甲基-1,4-二 性纯度高，不需要手性拆分和柱层析，易于工业化
氮杂环庚烷，是一种异喹啉类 Rho 相关蛋白激酶抑 生产。逐级串联法是在 4-氟异喹啉-5-磺酰氯基础上
制剂，由日本兴和制药研发，2014 年在日本首次上 逐级合成，最后关环形成含高哌嗪环产物。此方法
市，是用于原发性开角型青光眼和眼高压的新型治 副产物多，杂质多而复杂，总收率低，需要手性拆
[2]
疗药物 。 分和柱层析纯化，不具工业化生产价值。
瑞舒地尔由喹啉环与手性高哌嗪环(S)-3-甲基-
1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷通过磺酰胺键连
接构成。目前，文献报道的瑞舒地尔的合成方法有
[8]
汇聚法 [3-7] 和逐级串联法 两种。汇聚法是先合成手
性高哌嗪中间体（Ⅰ，结构如下所示），再与 4-氟

收稿日期：2021-11-03; 定用日期：2022-06-06; DOI: 10.13550/j.jxhg20211123
基金项目：四川省科技支撑计划项目（2015FZ0016）
作者简介：陈 铖（1997—），男，硕士生，E-mail：15242990515@163.com。联系人：陆 群（1974—），男，副教授，E-mail：
luqun1125@126.com。