Page 223 - 《精细化工》2022年第10期

第 10 期 陈 铖，等: 瑞舒地尔关键中间体的合成工艺改进和优化 ·2157·

加 100 mL (Boc) 2 O（55.0 g，252.1 mmol）的四氢呋 1.58~1.51 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz,
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喃溶液，滴加完毕后，室温继续反应 6 h，反应结束， 3H)。 HNMR 谱与文献报道一致 。MS (ESI)，m/Z：

+
静置分层，水层用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取 3 次， C 11 H 23 N 2 O 2 [M+H] ，理 论值 215.1681 ，实测值
合并有机相，无水 Na 2 SO 4 干燥，滤液减压浓缩，得 215.1680。
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到 93.8 g 浅黄色油状物Ⅴ，收率 93.6%。HNMR (400 1.3 工艺放大实验
MHz, CDCl 3 )，δ：8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 将 L-2-氨基-1-丙醇（Ⅱ）（1.00 kg，13.3 mol）、
1H), 3.83 (s, 1H), 3.52~3.48 (m, 1H), 3.27~2.13(m, 吡啶（2.20 kg，27.8 mol）依次加入 50 L 玻璃反应
4H), 1.69 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.20~0.94 釜中，再加入 5 L 二氯甲烷，冰浴下将 NsCl 固体（6.48
(m, 3H)。 kg，29.2 mol）分 3 次加入，反应温度不超过 5 ℃，
1.2.3 (S)-3-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]-1-叔丁氧 反应 8 h，降温至–10~0 ℃，加入 3-氨基-1-丙醇（2.51
羰基-1,4-二氮杂环庚烷（Ⅵ）的合成
kg，33.3 mol），补充 15 L 二氯甲烷，再加入 K 2 CO 3
将化合物Ⅴ（90.0 g，215.6 mmol）、DIAD（52.3 g， 粉末（2.97 kg，21.7 mmol），保持在–10~–5 ℃下反
258.7 mmol）、1400 mL 无水四氢呋喃加入 3000 mL 应 6 h，抽滤，滤液减压浓缩，得到 3.37 kg 棕黄色
三口瓶中，N 2 保护，反应温度 0~5 ℃，分 3 次加入 油状物Ⅳ，收率 79.8%。
PPh 3 （67.6 g，258.7 mmol），投料完毕后，在冰浴 将化合物Ⅳ（3.37 kg，10.6 mol）、K 2 CO 3 粉末
下反应 4 h，反应结束，减压浓缩至干，加入 150 mL （1.75 kg，12.7 mol）、5 L 四氢呋喃、5 L 水加入
乙酸乙酯和 250 mL 石油醚进行结晶，析出晶体为副 20 L 玻璃反应釜中，反应温度在 0~5 ℃，滴加 5 L
产物三苯氧磷，抽滤，滤液浓缩得到黄色固体，用 含 (Boc) 2 O（2.41 kg，11.1 mol）的四氢呋喃溶液，
水进行重结晶，抽滤，50 ℃烘箱干燥 4 h，得到 67.3 g 室温反应 6 h，静置分层，水层用乙酸乙酯（50 L）
黄色晶体物Ⅵ，收率 78.2%。m.p. 112~114 ℃（文 萃取 3 次，合并有机相，减压浓缩，得到 4.12 kg 浅
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献值：113~114 ℃）；比旋光度[α] D = +105.0° (质量 黄色油状物Ⅴ，收率 93.1%。
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浓度 1.0 g/L，CHCl 3 )； HNMR (400 MHz, CDCl 3 )， 将化合物Ⅴ（2.06 kg，5.0 mol）、DIAD（1.20 kg，
δ：8.06~7.93 (m, 1H), 7.69~7.60 (m, 2H), 7.58 (d, J = 6.0 mol）、30 L 无水四氢呋喃加入到 50 L 玻璃反应
6.0, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.90~3.75
(m, 1H), 3.70~3.53 (m, 2H), 3.25~3.14 (m, 2H), 3.10 釜中，N 2 保护，反应温度 0~5 ℃，分 3 次加入 PPh 3
(m,1H), 1.94~1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.93 (d, J = （1.80 kg，6.0 mmol），反应 4 h 后，反应完毕，反
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6.7 Hz, 3H)。HNMR 谱与文献报道一致 。MS (ESI)， 应液减压浓缩至干，加入 8 L 乙酸乙酯和石油醚混
+
m/Z：C 17 H 25 N 3 O 6 SNa [M + Na] ，理论值 422.1362，实 合溶剂〔V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶2〕，结晶除去
测值 422.1386。 副产物，滤液浓缩至干，用水进行重结晶，得到
1.2.4 (S)-3-甲基-1-叔丁氧甲酰基-1,4-二氮杂环庚 1.53 kg 黄色晶体Ⅵ，收率 78.1%。
烷（Ⅰ）的合成 在 20 L 玻璃反应釜中加入化合物Ⅵ（1.53 kg，
在 1000 mL 三口瓶中加入化合物Ⅵ（78.6 g， 3.83 mol）、15 L 乙腈、干燥的 K 2 CO 3 粉末（1.58 kg，
196.8 mmol）、400 mL 乙腈、干燥的 K 2 CO 3 粉末 11.4 mol）和十二硫醇（2.32 kg，11.4 mol），升温到
（104.1 g，787.1 mmol）和十二硫醇（152.4 g， 80 ℃反应 12 h，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，
787.1 mmol），升温到 80 ℃反应 16 h。反应结束后， 用 pH=3 稀 HCl 稀释，乙酸乙酯萃取，弃去有机层，
过滤，弃去固体，减压浓缩至干，加入 400 mL 水，
水层用质量分数 10%的 NaHCO 3 溶液调节 pH 至 9，
用 2 mol/L HCl 调节 pH 至 3，乙酸乙酯萃取 用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得 696 g
（200 mL×3），弃去有机层，水层加入饱和 K 2CO 3 溶
无色油状液体即为产物Ⅰ，收率 80.0%。总收率 46.4%。
液调节 pH 至 9，用乙酸乙酯萃取（200 mL×3），合并
有机相，无水 Na 2SO 4 干燥，减压浓缩，得 36.09 g 无 2 结果与讨论
色油状 液体 即为产 物Ⅰ ，e.e.>99.9% 〔HPLC：
®
CHIRALPAK AD-H 柱(4.6 mm×150 mm×5 µm)，检测 2.1 多重因素对化合物Ⅳ收率的影响
波长 280 nm，流动相为 V(正己烷)∶V(含体积分数 用 NsCl 保护 L-2-氨基-1-丙醇时，日本兴和制
2%乙二胺的乙醇)=7∶3，柱温 25 ℃，保留时间 药所报道的工艺在弱碱 NaHCO 3 条件下进行单取代
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t R =27.9 min〕，收率 85.6%。比旋光度[α] D = +8.7 (质 保护，本文发现，在该条件下反应进行得非常缓慢，
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量浓度 1.0 g/L, CHCl 3 )； HNMR (400 MHz, CDCl 3 )， 收率极低，与其报道收率相差较远。本文发现，使
δ：3.70~3.59 (m, 2H), 3.26~2.91 (m, 2H), 2.74~2.50 用吡啶作为缚酸剂时反应迅速,同时还发现，当
(m, 2H), 2.46~2.38(m, 1H), 1.80~1.68 (m, 1H), n(NsCl)∶n(吡啶)∶n(L-2-氨基-1-丙醇)=2.1∶2.1∶1