Page 225 - 《精细化工》2022年第10期

第 10 期 陈 铖，等: 瑞舒地尔关键中间体的合成工艺改进和优化 ·2159·

指二氯甲烷，料指 3-氨基-1-丙醇）的基础上，再增 质增加。反应温度过低，反应速度过慢，收率与 0 ℃
加溶剂的用量，化合物Ⅳ收率提升较小。综合考虑 相比类似。因此，采用最优的反应温度为 0 ℃。
成本和收率，优选液料比为 20∶1 进行反应。
表 5 反应温度及溶剂四氢呋喃用量对Ⅵ收率的影响
表 4 二氯甲烷用量对化合物Ⅳ收率的影响 Table 5 Effect of reaction temperature and solvent dosage
Table 4 Effect dosage of dichloromethane on yield of on yield of compound Ⅵ
compound Ⅳ 温度/℃ 液料比-B/(mL∶g) 收率/%

液料比-A/(mL∶g) 收率/% –5 10.0∶1 64.2
15∶1 75.4 0 10.0∶1 65.8
20∶1 81.1 5 10.0∶1 60.4
25∶1 81.9 10 10.0∶1 50.6
30∶1 82.1 15 10.0∶1 41.9
注：除二氯甲烷溶剂量不同外，其他反应条件同表 1。 0 5.0∶1 55.5
0 15.0∶1 70.3
2.2 仲胺基保护先后顺序及反应条件对化合物Ⅵ 0 20.0∶1 72.1
收率的影响 0 25.0∶1 72.8
原工艺先将Ⅳ进行 Mitsunobu 环合反应，再对 注：反应条件为Ⅴ（1.0 g，2.4 mmol），DIAD（0.58 g，2.9 mmol），
仲胺进行 Boc 保护，且 Mitsunobu 环合反应所得产 PPh 3（0.75 g，2.9 mmol），2 h。

物(S)-2-甲基-1-(2-硝基苯磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷 从表 5 还可以看出，随着溶剂四氢呋喃用量增
[9]
盐酸盐收率只有 40% ，收率较低。根据 Mitsunobu 加，化合物Ⅵ收率变化较为明显，但在液料比-B 为
胺化反应机理，除了得到产物Ⅵ以外，产生的杂质 15∶1 时，继续增大溶剂用量，化合物Ⅵ收率增加
主要为未被保护的仲胺进行的环合副产物（Ⅳb）， 不再明显。综合成本等因素考虑，选择液料比-B 为
以及与 DIAD 的加成副产物（Ⅳc），如图 3 所示。 15∶1 作为较优条件。
所以本文改变仲胺保护顺序，先对仲胺进行(Boc) 2 O 2.3 脱保护剂的筛选
保护，再进行 Mitsunobu 环合反应，减少副产物生 原工艺 [9-10] 使用苯硫酚对邻硝基苯磺酰基进行
成，提升了该步的收率，且产物Ⅵ为固体，易于通 脱除，但苯硫酚有强烈刺激性气味，对人体危害较
过重结晶进行纯化，利于工业生产。 大，且污染环境。因此，在不影响收率的情况下，

对苯硫酚进行了替换。脱保护剂种类对Ⅰ收率的影响
见表 6。
从表 6 可以看出，各脱保护剂对Ⅰ收率的影响
均不大。考虑到绿色环保和成本，选用十二硫醇作
为脱保护试剂，且未反应完全的十二硫醇容易回收
再利用。

表 6 脱保护剂对化合物Ⅰ收率的影响
Table 6 Effect of deprotecting agent on yield of compound Ⅰ

图 3 Mitsunobu 产物及可能的副产物 脱保护剂 时间/h 刺激性气味 收率/%
Fig. 3 Mitsunobu product and its by-products 甲硫醇 6.0 有 69.1

苄硫醇 2.0 有 80.7
Mitsunobu 反应条件较为温和，但反应复杂，副
苯硫酚 1.0 有 79.6
反应较多，降低反应温度和适度的体系物料浓度，
十二硫醇 4.0 无 82.3
有利于减少副产物。因此，考察了 Mitsunobu 反应
注：化合物Ⅵ（1 g，2.5 mmol），脱保护剂（1.3 g，4.0 mmol），
温度和溶剂用量（液料比-B，mL∶g。其中，液指 K 2CO 3（1.9 g，4.0 mmol），乙腈（10.0 mL），70 ℃。
四氢呋喃，料指化合物Ⅴ）对Ⅵ收率的影响，结果
见表 5。 2.4 工艺验证
从表 5 可以看出，随着反应温度的升高，产物 采用以上优化反应条件，n(L-2-氨基-1-丙醇)∶
Ⅵ的收率总体呈降低趋势。这是由于温度增加导致 n(邻硝基苯磺酰氯)∶n(吡啶)∶n(3-氨基-1-丙醇)=
Mitsunobu 环合反应中分子间缩合的副反应增多，杂 2.1∶2.1∶1∶2，仲胺进行(Boc) 2 O 保护，再进行