Page 222 - 《精细化工》2022年第10期

·2156· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

目前，文献报道的合成中间体Ⅰ的方法有两类。 基于不同保护基策略的路线：一种采用苄氧羰基
[4]
一类以 N-叔丁氧羰基乙二胺为原料 ，经多步反应 （Cbz）保护氨基 [10] ，通过氢化钠经分子内 S N 2 反
环合后，再进行手性拆分。此方法收率低，手性纯 应成环，催化氢化脱除保护基；另一种以邻硝基苯
[10]
度不高，不具工业化价值；另一类采用(3R)-3-{[(1R)- 磺酰氯（NsCl） 作为保护基，采用温和的 Mitsunobu
[6]
[7]
1-苯乙基]苯甲基氨基}丁酸甲酯 、(R)-3-氨基丁酸 、 氨基化反应环合成环，产物手性纯度高。但这两条
L-2-氨基-1-丙醇 [9-10] 等手性源分子作为起始原料，通 反应路线均偏长，需要 6 步反应，L-2-氨基-1-丙醇需
过酯基酰胺化延长碳链，最终环合得到产物。其中， 要进行两次保护，导致中间体Ⅰ的总收率为 19%，收
L-2-氨基-1-丙醇价廉易得，也是原研药公司日本兴 率偏低。原合成路线如下所示（NMM 为 N-甲基吗啉；
和制药所报道路线的起始原料。该公司报道了两种 MsCl 为甲磺酰氯；DIAD 为偶氮二甲酸二异丙酯）：

本文在日本兴和制药的合成路线基础上进行改 的十二硫醇替代具有恶臭气味的原脱保护剂苯硫
进，采用 NsCl 保护 L-2-氨基-1-丙醇，不再进行羟 酚，进行邻硝基苯磺酰基的脱保护 [11] 。本工艺不再
基的二次保护，在关环阶段，改变原工艺顺序，先 对原工艺中 L-2-氨基-1-丙醇进行二次保护，缩短了
用叔丁氧羰基（Boc）对化合物Ⅳ的仲胺进行保护， 合成路线，优化了工艺操作。以期提高收率的同时适
再进行 Mitsunobu 环合，减少杂质生成，采用环保 于工业化生产。优化路线如下（Py 为吡啶）：

1 实验部分 吡啶（66.4 g，838.7 mmol）依次加入 2000 mL 三口
瓶中，再加入二氯甲烷 500 mL，冰浴下将 NsCl 固
1.1 试剂与仪器 体（194.8 g，878.7 mmol）分 3 次加入，投料温度
L-2-氨基-1-丙醇、NsCl（质量分数 95.45%）、 不超过 5 ℃，反应投毕后先在冰浴下搅拌反应 10 min，
3-氨基-1-丙醇、三苯基膦（PPh 3 ）、偶氮二甲酸二异
35 ℃下继续反应 8 h，经 LCMS 检测无原料剩余，
丙酯（DIAD）、二碳酸二叔丁酯〔(Boc) 2 O〕、十二 反应完毕，冰浴下降温至–10 ℃，加入 3-氨基-1-丙
硫醇，工业级，安耐吉化学试剂公司。其余试剂购
醇（61.1 g，814.0 mmol），补充二氯甲烷 500 mL，
自国药集团化学试剂有限公司，试剂均为化学纯。
除下文特殊说明外，试剂使用前未经处理。 N 2 保护，再加入 K 2 CO 3 粉末（90.1 g，652.2 mmol），
保持在–10 ~ –5 ℃下反应 4 h，反应结束后，抽滤，
RY-1G 型熔点仪（天津天光光学仪器有限公司，
未校正）；ZNHW-Ⅱ型电子节能温控仪（上海予正 滤液用 200 mL 饱和 NaCl 溶液洗涤 2 次，无水
仪器有限公司）；SWG-1 旋光仪（上海精密科学仪 Na 2 SO 4 干燥，滤液减压浓缩，得到 101.4 g 棕黄色
1
器有限公司）；岛津 HL20 高效液相色谱仪（日本岛 油状物Ⅳ，收率 80.0%。 HNMR 谱图与文献报道一
[9] 1
津仪器公司）；CHIRALPAK® AD-H 柱（日本 Daicel 致 。HNMR (400 MHz, CDCl 3 )，δ：8.30~8.03 (m, 1H),
Chemical Industries 公司）；Varian INOVA-400 MHz 7.94~7.61 (m, 3H), 3.76 (m, 3H), 2.97~2.71 (m, 4H),
型核磁共振 波谱仪（德 国 Bruker 公司）； TSQ 1.71~1.59 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
Quantiva 型质谱仪（美国 Thermo Scientific 公司）。 1.2.2 (S)-(3-羟丙基)-[2-(2-硝基苯磺酰胺基)丙基]
1.2 合成方法 氨基甲酸叔丁酯（Ⅴ）的合成
1.2.1 (S)-N-[1-(3-羟丙烷氨基)丙烷-2-基]-2-硝基苯 将化合物Ⅳ（76.2 g，240.1 mmol）、K 2 CO 3 粉
磺酰胺（Ⅳ）的合成 末（39.8 g，288.1 mmol）、150 mL 四氢呋喃、150 mL
将 L-2-氨基-1-丙醇（Ⅱ）（30.0 g，399.4 mmol）、 水加入到 1000 mL 三口瓶中，反应温度 0~5 ℃，滴