Page 224 - 《精细化工》2022年第10期

·2158· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 39 卷

时，单取代物（Ⅲa）会消失，质谱分析和理论推测 氮丙啶碳上发生 S N 2 亲核攻击，保持原有的手性构
生成了一种活性中间体 N-邻硝基苯磺酰氮丙啶（Ⅲc） 型，开环反应制得化合物Ⅳ，反应机理如图 1 所示。
（使用 LC-MS 检测反应液发现，m/Z ：243.05 因此，本工艺不再对原工艺中 L-2-氨基-1-丙醇
+
[M+H] ），也与文献报道一致 [11-15] 。该氮丙啶反应中 的羟基进行保护，将 L-2-氨基-1-丙醇的氨基保护反
间物不作分离，理论上可继续与 3-氨基-1-丙醇发生亲 应和 3-氨基-1-丙醇的亲核反应进行“一锅法”反应，
核加成反应直接得到化合物Ⅳ。氮丙啶环上 2-(S)-甲 可顺利制得化合物Ⅳ，但也会产生过度胺化的副产
基位阻的存在可以控制 3-氨基-1-丙醇主要在未取代 物Ⅳa。化合物Ⅳ的亲核反应及副产物如图 2 所示。

图 1 生成氮丙啶中间体的化合物Ⅳ的反应机理
Fig. 1 Reaction mechanism of synthesis of Ⅳ from N-nosylaziridine

收率提高不明显。综合考虑，选择 4 h 为最佳反应
时间。

表 2 反应时间对化合物Ⅳ收率的影响
图 2 合成化合物Ⅳ及副产物Ⅳa
Table 2 Effect of reaction time on yield of compound Ⅳ
Fig. 2 Synthesis of compounds Ⅳ and by-product Ⅳa
时间/h 收率/%
本文以原料 L-2-氨基-1-丙醇完全消失和产物Ⅳ 24.0 89.7
生成为依据，考察了反应温度、时间、投料比和溶 8.5 89.0
6.0 87.1
剂用量对反应收率的影响。
4.0 86.8
2.1.1 反应温度及反应时间对Ⅳ收率的影响
2.5 79.4
反应温度对Ⅳ收率的影响见表 1。从表 1 可以
注：反应温度采用–10~–5 ℃，其他反应条件同表 1。
看出，反应温度对中间体Ⅳ收率和杂质的产生有较
大影响。温度越低，副产物Ⅳa 含量越低，当温度超 2.1.2 3-氨基-1-丙醇用量及溶剂二氯甲烷的用量对
过 0 ℃时，副产物Ⅳa 显著增多。因此，优选–15 ~ –5 ℃ Ⅳ收率的影响
为适宜反应温度。 3-氨基-1-丙醇用量对化合物Ⅳ收率的影响见表
3。从表 3 可以看出，随着 3-氨基-1-丙醇用量增加，
表 1 反应温度对化合物Ⅳ收率的影响 化合物Ⅳ收率也不断提升。当 n(3-氨基-1-丙醇)∶
Table 1 Effect of reaction temperature on yield of compound Ⅳ
n(L-2-氨基-1-丙醇)超过 2.5∶1 时，化合物Ⅳ收率增
HPLC 含量/%
①
②
温度/℃ 收率 /% 加速率放缓。因此，选择 n(3-氨基-1-丙醇)∶n(L-2-
Ⅳ 副产物Ⅳa
氨基-1-丙醇)=2.5∶1。
–15 96.5 2.4 89.7

–10 95.4 2.5 89.0
表 3 3-氨基-1-丙醇用量对化合物Ⅳ收率的影响
–5 94.7 3.1 87.1 Table 3 Effect of dosage of 3-amino-1-propanol on yield
0 90.1 3.1 83.2 of compound Ⅳ
5 85.3 9.6 79.4 n(3-氨基-1-丙醇)∶n(L-2-氨基-1-丙醇) 收率/%
注：反应条件为 L-2-氨基-1-丙醇（1.0 g, 13.3 mmol），吡 1.5∶1 77.2
啶（2.3 g，27.9 mmol），NsCl（6.4 g，27.2 mmol），二氯甲烷 2.0∶1 81.6
（20 mL），3-氨基-1-丙醇（2.0 g，27.1 mmol），K 2CO 3（3.0 g， 2.5∶1 84.9
3.0∶1 85.5
21.5 mmol），反应时间 8 h；①HPLC 分析条件为色谱柱 C 18
（4.6 mm× 250 mm×5 μm），流动相 V〔0.05 mol/L 磷酸氢钠缓冲
注：除 3-氨基-1-丙醇和 L-2-氨基-1-丙醇投料比不同外，
液(磷酸调 pH=7.5)〕∶V(乙腈) = 10∶90，流速 1.0 mL/min，检
其他反应条件同表 1。
测波长为 220 nm；②分离收率，下同。

反应时间对化合物Ⅳ收率的影响见表 2。从表 2 二氯甲烷用量对化合物Ⅳ收率的影响见表 4。
可以看出，反应时间对中间体Ⅳ收率影响不大，反 从表 4 可以看出，随着溶剂用量的增加，化合物Ⅳ
应 4 h 后收率稳定在 86%以上，继续增加反应时间， 收率有所增加。在液料比-A 为 20∶1（mL∶g，液