Page 168 - 《精细化工》2022年第12期

第 39 卷第 12 期 精 细 化 工 Vol.39, No.12
2 022 年 12 月 FINE CHEMICALS Dec. 2022

医药与日化原料
噻吩并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成及抗肿瘤活性

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刘 波 1,2 ，高 慧 ，张梦丹 1,2 ，杨 平 ，宋新建 1,2*
（1. 湖北民族大学 生物资源保护与利用湖北省重点实验室，湖北 恩施 445000；2. 湖北民族大学 化学
与环境工程学院，湖北 恩施 445000）

摘要：以 2-丁酮、丙二腈和单质硫为原料，通过改良的 Gewald 反应制备了 2-氨基-3-氰基-4,5-二甲基噻吩（Ⅰ），
Ⅰ再与三氯氧磷和三氟乙酸反应“一锅法”合成了 5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶（Ⅱ），中间体
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Ⅱ分别与不同取代苄胺反应制得了 16 种噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物（Ⅲa~Ⅲp）。通过 HNMR、 CNMR、
FTIR、MS 和元素分析对目标化合物进行了表征，并采用 X 射线单晶衍射测定了 5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-苄氨
基噻吩并[2,3-d]嘧啶（Ⅲa）的晶体结构。对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行了评价。结果表明，Ⅲa、5,6-二
甲基-2-三氟甲基-4-(3-氟苄氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶（Ⅲc）和 5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-(3-氯苄氨基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶（Ⅲf）表现出良好的抗肿瘤活性，化合物Ⅲa 对 MCF-7 和 HepG2 细胞的半数抑制浓度（IC 50 ）分别为 2.01
和 2.44 μmol/L，Ⅲc 对 MCF-7 和 HepG2 细胞的 IC 50 分别为 1.44 和 1.47 μmol/L，二者的活性均远优于对照组吉
非替尼（Gefitinib）。
关键词：噻吩并[2,3-d]嘧啶；含氟衍生物；晶体结构；抗肿瘤活性；合成；医药原料
中图分类号：R914.5 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2022) 12-2534-07

Synthesis and antitumor activity of thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives

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1,2
1,2
LIU Bo , GAO Hui , ZHANG Mengdan , YANG Ping , SONG Xinjian 1,2*
（1. Hubei Key Laboratory of Biological Resources Protection and Utilization, Hubei Minzu University, Enshi 445000,
Hubei, China; 2. School of Chemistry and Environmental Engineering, Hubei Minzu Univrsity, Enshi 445000, Hubei,
China）
Abstract: 2-Amino-3-carbonitrile-4,5-dimethylthiophene(Ⅰ) was firstly prepared from modified Gewald
reaction of butan-2-one, malononitrile and elemental sulfur. Sixteen fluorinated thieno[2,3-d]pyrimidine
derivatives (Ⅲa~Ⅲp) were then synthesized via substitution reaction of substituted benzylamines with key
intermediate 4-chloro-5,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)thieno[2,3-d]pyrimidine (Ⅱ), which was obtained
directly from one-pot reaction of compound Ⅰ and trifluoroacetic acid in presence of phosphorous oxychloride.
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These sixteen derivatives obtained were characterized by HNMR, CNMR, FTIR, MS and elemental
analysis with the crystal structure of compound 5,6-dimethyl-2-trifluoromethyl-4-benzylaminothieno[2,3-d]
pyrimidine (Ⅲa) determined by X-ray single-crystal diffraction, and further evaluated for their in vitro
antitumor performance. The results indicated that compounds Ⅲa, 5,6-dimethyl-2-trifluoromethyl-4-
(3-fluorobenzyl)aminothieno[2,3-d]pyrimidine ( Ⅲ c) and 5,6-dimethyl-2-trifluoromethyl-4-(3-chloro-
benzyl)aminothieno[2,3-d] pyrimidine (Ⅲf) exhibited good in vitro antitumor activity. The half inhibitory
concentration (IC 50) of compound Ⅲa against MCF-7 and HepG2 cells were 2.01 and 2.44 μmol/L,
respectively, while those of Ⅲc against MCF-7 and HepG2 cells were 1.44 and 1.47 μmol/L, respectively.
Both of Ⅲa and Ⅲc displayed much better antitumor activity than the control group Gefitinib.
Key words: thieno[2,3-d]pyrimidine; fluorinated derivatives; crystal structure; antitumor activity; synthesis;
drug materials

收稿日期：2022-07-08; 定用日期：2022-10-28; DOI: 10.13550/j.jxhg.20220631
基金项目：国家自然科学基金项目（21262012）；湖北民族大学高水平科研成果校内培育项目（PY22002）
作者简介：刘 波（1990—），男，助理实验师，E-mail：liuboyaolong@163.com。联系人：宋新建（1975—），男，教授，E-mail：
whxjsong@163.com。