Page 169 - 《精细化工》2022年第12期

第 12 期 刘 波，等: 噻吩并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成及抗肿瘤活性 ·2535·

噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物是一类结构独特的 在药物分子的适当位置引入含氟基团可改变其
含氮稠杂环化合物，具有广泛的生物活性，如抑制 理化性质，如酸碱性、脂溶性和渗透效应等，并可
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FLT3 、PI3K 、mTOR 、表皮生长因子受体等激 提高药物的代谢稳定性和靶向选择性，因而含氟化
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酶 和微管蛋白活性 ，以及抗菌 、抗病毒 和抗 合物已被广泛应用于医药和农药等领域 [8,17-18] 。然
肿瘤 [7-9] 等。研究发现，2-位和 4-位被取代的噻吩并 而，将含氟基团（特别是三氟甲基）引入到噻吩并
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[2,3-d]嘧啶类衍生物具有抗肿瘤 [10-11] 、抗菌 、抗病 [2,3-d]嘧啶环中还鲜有报道 。为了从噻吩并[2,3-d]
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毒 等许多药物活性。喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 嘧啶类化合物中寻找高抗肿瘤活性的先导化合物，
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是一类重要的抗癌药物，如吉非替尼（Gefitinib）、 并考察 N -位苄基苯环上取代基的改变对抗肿瘤活
拉帕替尼（Lapatinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 性的影响，本文在噻吩并[2,3-d]嘧啶环的 2-位引入
喹唑啉环作为一种化学结构基本单元，是许多药物 三氟甲基、4-位引入不同的苄氨基，设计并合成了
分子的重要组成部分。根据生物电子等排原理，噻 16 种噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物，并以吉非替
吩并[2,3-d]嘧啶环可视为喹唑啉环的生物电子等排 尼作为阳性对照组，对其抗肿瘤活性进行研究，为
体，因其独特的结构和药理活性而常被用于抗癌药 噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的构效关系研究提供理
物分子设计，噻吩并[2,3-d]嘧啶类化合物的抗肿瘤 论依据。
活性研究已屡见报道 [7-16] 。 目标化合物的合成路线如下所示。

1 实验部分 搅拌下依次加入 1.52 g（10.00 mmol）2-氨基-3-氰基
-4,5-二甲基噻吩（Ⅰ）、1.5 mL（20.20 mmol）三氟乙
1.1 主要试剂与仪器 酸（TFA）和 3.0 mL（32.78 mmol）新蒸的 POCl 3，
所用试剂均为市售分析纯，使用前均作无水处理。 然后升温至 80 ℃反应 4 h。反应结束，减压浓缩蒸去
Nicolet Avatar 370 型傅里叶变换红外光谱仪 溶 剂和剩余液 体反应物。 所得固体用 乙酸乙 酯
（KBr 压片），美国 Nicolet 公司；Thermo DSQ Ⅱ
（10 mL×3 次）溶解后过滤，滤液减压浓缩后用正己
质谱仪（EI 离子源），美国 Thermo 公司；Avance-400
烷重结晶，再在 35 ℃下减压干燥 3 h，得 1.79 g 淡黄
MHz 核磁共振波谱仪，德国 Bruker 公司；Vario EL 1
色粉末状固体Ⅱ，产率 67%。 HNMR 〔400 MHz,
Ⅲ CHNSO 型元素分析仪，德国 Elementar 公司；X-4
(CD 3) 2CO〕, δ: 2.66 (s, 3H, 6-CH 3), 2.62 (s, 3H, 5-CH 3);
型显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司；Bruker 13 CNMR 〔100 MHz, (CD 3) 2CO〕, δ: 173.1, 158.9, 153.9,
APEX-Ⅱ型 CCD 面探衍射仪，德国 Bruker 公司。
145.9, 135.5, 130.8, 126.1, 18.6, 18.4。
1.2 化合物的制备
1.2.3 目标化合物（Ⅲa~Ⅲp）的制备
1.2.1 2-氨基-3-氰基-4,5-二甲基噻吩（Ⅰ）的制备
向50 mL圆底烧瓶中依次加入2.67 g（10.00 mmol）
向 100 mL 圆底烧瓶中加入 25 mL 无水乙醇，搅
5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶（Ⅱ）、
拌下依次加入 0.72 g（10.00 mmol）2-丁酮、0.66 g
10.00 mmol 取代苄胺、1.38 g（10.00 mmol）碳酸钾和
（10.00 mmol）丙二腈、0.38 g（12.00 mmol）单质硫、
25 mL 无水乙腈，升温至 80 ℃反应，TLC 监测至反
2.76 g（20.00 mmol）碳酸钾，回流反应 3 h。反应结
应结束〔洗脱剂：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1∶3〕。
束，冷却至室温，将反应液倒入 100 mL 冰水中，析
减压浓缩后经柱层析〔吸附剂：中性氧化铝，展开剂：
出大量固体，抽滤得滤饼。经无水乙醇重结晶、60 ℃
V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1∶2〕分离得白色固体
下减压干燥 2 h，得 1.28 g 浅黄色固体Ⅰ，产率 84%。
1 HNMR (400 MHz, DMSO-d 6), δ: 6.88 (s, 2H, NH 2), Ⅲa~Ⅲp，收率 79%~89%。
2.06 (s, 3H, 5-CH 3), 1.93 (s, 3H, 4-CH 3)。 5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-苄氨基噻吩并[2,3-d]嘧
1.2.2 5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧 啶（Ⅲa）：白色固体，收率 86%, m.p. 107~108 ℃;
啶（Ⅱ）的制备 1 HNMR 〔400 MHz, (CD 3) 2CO〕, δ: 7.48 (s, 1H, NH),
冰水浴下，向 50 mL 圆底烧瓶中加入 15 mL 甲苯， 7.38~7.22 (m, 5H, Ar—H), 4.87 (s, 2H, Ar—CH 2), 2.59