Page 173 - 《精细化工》2022年第12期

第 12 期 刘 波，等: 噻吩并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成及抗肿瘤活性 ·2539·

物Ⅲa、Ⅲc、Ⅲf 对 MCF-7 的 IC 50 分别为 2.01、1.44 3 结论
和 23.30 μmol/L，Ⅲa、Ⅲc、Ⅲf、Ⅲi 对 HepG2 的
IC 50 分别为 2.44、1.47、8.71 和 10.91 μmol/L，具有 以 2-丁酮、丙二腈和单质硫为起始原料，经三
较好的抑制活性。可以看出，目标物Ⅲa 和Ⅲc 对 步反应合成出 16 种噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生
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MCF-7 和 HepG2 两种肿瘤细胞的抑制活性均优于 物，收率为 79%~89%。并通过 HNMR、 CNMR、
阳性对照组吉非替尼，且Ⅲa、Ⅲc 对 MCF-7 与 IR、EI-MS、元素分析和 X 射线单晶衍射方法确证
HepG2 的 IC 50 相比吉非替尼降低了一个数量级，具 了目标化合物的结构。体外抗肿瘤活性实验表明，
有深入研究的价值。 部分目标化合物（如Ⅲa、Ⅲc 和Ⅲf）对 MCF-7 和
HepG2 细胞表现出良好的抑制活性，其中Ⅲc 对
表 1 化合物Ⅲa~Ⅲp 对 MCF-7 和 HepG2 的体外抗肿瘤 MCF-7 和 HepG2 的 IC 50 分别为 1.44 和 1.47 μmol/L，
活性
其 IC 50 相比阳性对照组吉非替尼降低了一个数量
Table 1 In vitro antitumor activity of compounds Ⅲa~Ⅲp 级，表明该化合物可作为抗肿瘤的先导化合物，有
against MCF-7 and HepG2
待对其进行进一步结构优化及作用机制研究。
IC 50/(μmol/L)
序号 化合物 R
MCF-7 HepG2
参考文献：
1 Ⅲa H 2.01 2.44
[1] ELMONGY E I, ATTALLAH N G M, ALTWAIJRY N, et al. Design
2 Ⅲb 4-F 52.36 > 100
and synthesis of new thiophene/thieno[2,3-d]pyrimidines along with
3 Ⅲc 3-F 1.44 1.47 their cytotoxic biological evaluation as tyrosine kinase inhibitors in
4 Ⅲd 2-F > 100 > 100 addition to their apoptotic and autophagic induction[J]. Molecules,
5 IIIe 4-Cl > 100 > 100 2022, 27(1): 123-142.
6 Ⅲf 3-Cl 23.30 8.71 [2] YU L D, WANG Q Q, WANG C L, et al. Design, synthesis, and
biological evaluation of novel thienopyrimidine derivatives as PI3K
7 Ⅲg 2-Cl > 100 > 100
inhibitors[J]. Molecules, 2019, 24(19): 3422-3435.
8 Ⅲh 4-Br > 100 > 100 [3] YAMADA S, FLESCH K N, MURAKAMI K, et al. Rapid access to
9 Ⅲi 3-Br 53.51 10.91 kinase inhibitor pharmacophores by regioselective C—H arylation of
10 Ⅲj 2-Br > 100 88.22 thieno[2,3-d]pyrimidine[J]. Organic Letters, 2020, 22(4): 1547-1551.
11 Ⅲk 4-CH 3 > 100 > 100 [4] ROMAGNOLI R, PRENCIPE F, OLIVA P, et al. Design, synthesis,
and biological evaluation of 6-substituted thieno[3,2-d]pyrimidine
12 Ⅲl 3-CH 3 91.51 > 100
analogues as dual epidermal growth factor receptor kinase and
13 Ⅲm 2-CH 3 > 100 > 100
microtubule inhibitors[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2019,
14 Ⅲn 4-OCH 3 > 100 > 100 62(3): 1274-1290.
15 Ⅲo 3-OCH 3 > 100 > 100 [5] KANAWADE S B, TOCHE R B, RAJANI D P. Synthetic tactics of
16 Ⅲp 2-OCH 3 > 100 > 100 new class of 4-aminothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbonitrile derivatives
acting as antimicrobial agents[J]. European Journal of Medicinal
对照 Gefitinib — 14.68 24.94
Chemistry, 2013, 64: 314-320.
[6] RASHAD A E, SHAMROUKH A H, ABDEL-MEGEID R E, et al.
4
构效关系分析发现，在目标分子 N -位苄基的苯 Synthesis and screening of some novel fused thiophene and
环中引入吸电子取代基（如卤素，即Ⅲb ~Ⅲj）对目 thienopyrimidine derivatives for anti-avian influenza virus (H5N1)
activity[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45(11):
标化合物抗肿瘤活性的影响大于供电子取代基（如
5251-5257.
4
甲基、甲氧基，即Ⅲk~Ⅲp）。目标化合物的 N -位苄 [7] ABU-HASHEM A A, AL-HUSSAIN S A. Design, synthesis of new
基的苯环上有供电子基（如甲基、甲氧基）取代时 1,2,4-triazole/1,3,4-thiadiazole with spiroindoline, imidazo[4,5-b]
quinoxaline and thieno[2,3-d]pyrimidine from isatin derivatives as
抗肿瘤活性被削弱甚至无活性，且其供电子能力越 anticancer agents[J]. Molecules, 2022, 27(3): 835-855.
强则化合物的活性越差，如：Ⅲk~Ⅲp 对 MCF-7 和 [8] GAO H (高慧), FU J (付菊), ZHANG L (张磊), et al. Synthesis，
crystal structure and antitumor activity of fluorinated tetrahydrobenzo
HepG2 的 IC 50 均大于 90 μmol/L；抗肿瘤活性Ⅲo < [4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives[J]. Fine Chemicals (精细化
4
Ⅲl。目标化合物的 N -位苄基的苯环间位被吸电子 工), 2015, 32(8): 895-900.
[9] XIAO Z P, OSIPYAN A, SONG S S, et al. Thieno[2,3-d]
基（如 F、Cl、Br）取代时其抗肿瘤活性较高，且
pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione derivative inhibits D-dopachrome tautomerase
卤原子的吸电子能力越强则化合物的活性越高（如 activity and suppresses the proliferation of non-small cell lung cancer
Ⅲc >Ⅲf >Ⅲi），尤其是苯环的间位被 F 原子取代时 cells[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(3): 2059-2077.
[10] FOLKES A J, AHMADI K, ALDERTON W K, et al. The
（即Ⅲc）对 MCF-7 和 HepG2 的 IC 50 分别降低至 1.44 identification of 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-
和 1.47 μmol/L，对抗肿瘤活性提高最为显著。可见， 1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno [3,2-d]pyrimidine (GDC-0941)
as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3
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该噻吩并[2,3-d]嘧啶类衍生物的 N -位苄基苯环上
kinase for the treatment of cancer [J]. Journal of Medicinal
取代基的种类和位置均对化合物的抗肿瘤活性产生 Chemistry, 2008, 51(18): 5522-5532.
[11] SUTHERLIN D P, SAMPATH D, BERRY M, et al. Discovery of
显著影响，可为该类化合物的后续设计、合成及构
(thienopyrimidin-2-yl)amino-pyrimidines as potent, selective, and
效关系研究提供借鉴与理论参考。 orally available Pan-PI3-kinase and dual Pan-PI3-kinase/mTOR inhibitors