Page 172 - 《精细化工》2022年第12期
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·2538·                            精细化工   FINE CHEMICALS                                 第 39 卷

            1.3   晶体结构测定                                       IR 谱图中，特征官能团的吸收峰均可见。3490 cm                 −1
                 将目标化合物 5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-苄氨基                   附近出现目标化合物中 N—H 的伸缩振动吸收峰，
            噻吩并[2,3-d]嘧啶（Ⅲa）的乙腈溶液在室温下缓慢挥                       1577 cm −1  附近为 C==N 双键的伸缩振动吸收峰，
                                                                      −1
                                                                                  −1
            发 5 d，得到无色针状晶体。使用 Bruker APEX-Ⅱ CCD                1334 cm 及 1180 cm 附近分别为 CF 3 反对称和对
            面探衍射仪在 2.06°  ≤  θ  ≤ 25.40°的范围内，以φ-ω              称伸缩振动吸收峰。在 MS 谱图中，均出现明显的
            扫描方式，Mo K α 辐射（λ = 0.071073  nm）尺寸为                分子离子峰。
            0.30 mm × 0.20 mm × 0.20 mm 的单晶，在 23  ℃温度          2.3   晶体结构
            下共收集 2930 个独立的衍射点，其中 1877 个可观测                         目标化合物Ⅲa 的分子结构图如图 1 所示。晶
            衍射点〔I > 2σ(I)〕，等效点平均标准偏差 R int = 0.0308。           体结构解析显示，晶体属单斜晶系，P2 1 /c 空间群，
            晶体结构通过 SHELXT-2014       [19] 程序直接解出，全部非           晶胞参数为：a = 0.73551 (18) nm、b = 1.1667 (3) nm、
            氢原子由差值 Fourier 合成及差值电子密度函数修正                       c = 1.8641 (5) nm、α = 90°、β = 90.605 (3)°、γ = 90°、
                                                                               3
            得到。晶体的修正采用 SHELXL-2014            [20] 程序，全部       V = 1.5995 (7) nm 、Z = 4、D x  = 1.401 g/cm 、μ =
                                                                                                       3
                                                                       −1
            非氢原子坐标及各向异性热参数经全矩阵最小二乘                             0.235 mm 、F(000) = 696.0。
            法进行最后修正，所有氢原子采用理论加氢，最终                                 单晶衍射分析可知，在Ⅲa 的分子结构中噻吩
            的偏离因子：R = 0.0624, wR = 0.1628。最终差值电                并[2,3-d]嘧啶环具有良好的共面性，与同一分子中
                                         3
                                   2
            子密度最高峰为 6.31×10  e/nm ，最低峰为3.64×         的苯环形成了 75.5(3)°的二面角。分子中 C(6)—N(3)
              2
                    3
            10  e/nm ，最后一轮精修的最大偏移(Δ/σ) max=0.010，              的键长（0.1344 nm）接近嘧啶环中 C—N 的键长，
            GOOF 值 S = 0.817。                                  且都在正常的 C==N 双键（0.127 nm）和 C—N 单键
                                                               键长（0.147 nm）之间，表明 N(3)的孤对电子与嘧
            2   结果与讨论                                                                                       2
                                                               啶环形成了共轭，N(3)与嘧啶环上的 N 原子都是 sp
                                                               杂化；C(6)—N(3)键具有部分双键性质，并非结构
            2.1   合成方法
                                                               式表 现的 单键 形式 ； C(10) — N(3) 的键长 为
                 本文以 2-丁酮、丙二腈和单质硫为原料，碳酸钾
                                                               0.1454 nm，是正常的 C—N 单键。
            为催化剂，在无水乙醇中通过改良的 Gewald 反应制
            得 2-氨基-3-氰基-4,5-二甲基噻吩（Ⅰ）。与文献             [21-23] 报
            道的其他合成方法相比，本文以碳酸钾为催化剂                     [24] ，
            以无水乙醇为溶剂，回流 3 h 完成反应，将反应液倒
            入水中直接析出固体，经无水乙醇重结晶得Ⅰ，产率
            高达 84%。以 K 2CO 3 作催化剂，廉价、绿色，能够在
            短时间内简便高效地合成出噻吩衍生物，反应机制参
            考文献[23,25]。
                 关键中间体 5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-氯噻吩并
            [2,3-d]嘧啶（Ⅱ）通常是以 2-氨基-3-氰基噻吩为原
            料经多步法      [26-27] 合成噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮，再经
            三氯氧磷氯化制得。本实验以化合物Ⅰ、三氟乙酸
            和三氯氧磷为反应原料在甲苯溶剂中，于 80  ℃通

            过“一锅法”反应 4 h，一步合成出化合物Ⅱ，产率
            达 67%。与传统的合成方法相比，不仅操作简便、                                    图 1   目标化合物Ⅲa 的分子结构
                                                                    Fig. 1    Molecular structure of compound  Ⅲa
            反应时间短，同时还方便地引入了三氟甲基基团。

            2.2   结构表征                                         2.4   体外抗肿瘤活性
                   1
                 在 HNMR 谱图中，各类质子的化学位移均清                            为了探讨目标化合物体外抗肿瘤活性，采用
            晰明显。苯环氢的化学位移出现在 δ 7.89~6.86 范围                     MTT 法  [28] 初步测试了其对乳腺癌细胞（MCF-7）和
            内，为多重峰；与苄基相连的 NH 质子的化学位移                           肝癌细胞（HepG2）的抑制活性，并以吉非替尼
            出现在 δ 7.50 左右，呈宽的弱吸收峰；苄基的亚甲                        （Gefitinib）为阳性对照。体外抗肿瘤活性实验结果
            基质子（ArCH 2 ）的化学位移出现在 δ 4.85 左右，                    见表 1。
            为单峰；噻吩并[2,3-d]嘧啶环上 5-CH 3 和 6-CH 3 上                   从表 1 可知，阳性对照组吉非替尼对 MCF-7 与
            质子的化学位移出现在 δ 2.65~2.48 左右，均为单峰。                    HepG2 的 IC 50 分别为 14.68 和 24.94  μmol/L，目标
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