Page 239 - 《精细化工》2023年第12期

第 40 卷第 12 期 精 细 化 工 Vol.40, No.12
2 023 年 12 月 FINE CHEMICALS Dec. 2023

精细化工中间体
硫代乙内酰脲衍生物 Ru59063 的公斤级合成

赵娅敏 1,2 ，李泽坤 1,2,3,4 ，魏立梁 3,4 ，马瑜浩 1,2 ，刘 荣 3,4

（1. 西北民族大学 化工学院，甘肃 兰州 730000；2. 甘肃省高校环境友好复合材料及生物质利用省级
重点实验室，甘肃 兰州 730000；3. 甘肃省化工研究院有限责任公司，甘肃 兰州 730000；4. 甘肃省
精细化工重点实验室，甘肃 兰州 730020）

摘要：对 Ru59063 的合成进行了改进。首先，4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈（Ⅲ）与硫光气反应，制备了 4-异硫
氰基-2-(三氟甲基)苯腈（Ⅳ）；然后，中间体Ⅳ与 2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐进行[3+2]环加成反应，合成了 4-(2-
硫代-4,4-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基苯腈（Ⅶ）；化合物Ⅶ再与叔丁基-(4-氯丁氧基)-二甲基硅烷通
过乌尔曼 C—N 偶联反应，得到了 4-{3-[4-(叔丁基二甲基硅基)-羟基丁基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷- 1-
基}-2-(三氟甲基)苯甲腈（Ⅷ）；最后，中间体Ⅷ进行羟基脱保护得到 Ru59063，4 步反应总收率为 61.6%，HPLC
纯度为 98.2%。与传统方法相比，该法收率提高了 4.7 倍，并且未使用氰化物，可以更方便、更安全地制备了
Ru59063。对 2 kg 4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈进行了放大实验，总收率可达到 60.7%。
关键词：Ru59063；硫光气；硫代乙内酰脲；[3+2]环加成；乌尔曼 C—N 偶联反应；精细化工中间体
中图分类号：TQ460.1 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2023) 12-2781-04

Kilogram-scale synthesis of thiohydantoin derivative Ru59063

3,4
3,4
1,2
1,2
ZHAO Yamin , LI Zekun 1,2,3,4 , WEI Liliang , MA Yuhao , LIU Rong
（1. College of Chemical Engineering, Northwest Minzu University, Lanzhou 730000, Gansu, China; 2. Key Laboratory
of Utility of Environmental Friendly Composite Materials and Biomass in Universities of Gansu Province, Lanzhou
730000, Gansu, China; 3. Gansu Chemical Industry Research Institute Co., Ltd., Lanzhou 730000, Gansu, China; 4. Key
Laboratory of Fine Chemicals of Gansu Province, Lanzhou 730020, Gansu, China）
Abstract:The synthesis of Ru59063 was improved. Here, intermediate 4-isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)
benzonitrile (Ⅳ) was firstly prepared from 4-amino-2-(trifluoromethyl) benzonitrile (Ⅲ) and thiophosgene,
which further reacted with methyl 2-aminoisobutyrate hydrochloride via [3+2] cycloaddition to obtain
4-[2-thio-4,4-dimethyl-5-oxomidazolidine-1-yl]-2-trifluoromethylbenzonitrile(Ⅶ). Then, 4-{3-[4-
(tert-butyldimethylsilane)-hydroxybutyl]-4,4-dimethyl-5-oxo-2-thiomidazole-1-yl}-2-(trifluoromethyl)benzonitrile
( Ⅷ ) was synthesized from Ullmann C—N coupling reaction of intermediate Ⅶ and
tert-butyl(4-chlorobutoxy)dimethylsilane. Finally, target product Ru59063 was obtained by hydroxy-
deprotection of intermediate Ⅷ. The total yield and HPLC purity of 4-step reaction were 61.6% and 98.2%.
An improvement of 4.7 times compared with conventional method. This method for Ru59063 preparation
was easier and safer without use of cyanide. The total yield of Ru59063 was 60.7% in the scaled-up
production using 2 kg 4-amino-2-(trifluoromethyl) benzonitrile as starting material.
Key words: Ru59063; thiophosgene; thiohydantoin; [3+2]cycloaddtion; Ullmann C—N coupling reaction;
fine chemical intermediates

硫代乙内酰脲是一种五元杂环化合物，其具有 活性。临床上许多用来治疗癌症的药物 [1-2] ，如用来
4 个功能位点的药理骨架，可以有效地作用于各种 治疗乳腺癌、前列腺癌及新冠药的普克鲁胺 [3-5] ，治
药理靶点，这种特殊的结构使其具有非常好的生物 疗前列腺癌药的瑞维鲁胺 [6-7] 以及雄激素受体抑制

收稿日期：2023-02-12; 定用日期：2023-05-12; DOI: 10.13550/j.jxhg.20230086
基金项目：中央高校基本科研业务费专项资金项目（31920180003）
作者简介：赵娅敏（1980—），女，副教授，E-mail：zhaoym_xbmz@sina.com。