Page 241 - 《精细化工》2023年第12期

第 12 期 赵娅敏，等: 硫代乙内酰脲衍生物 Ru59063 的公斤级合成
AR，利安隆博华（天津）医药化学有限公司；叔丁基
-(4-氯丁氧基)-二甲基硅烷，AR，上海金锦乐实业有
限公司；1,2-二氯乙烷，AR，天津市凯信化学工业有
限公司；反-(1R，2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺（质
量分数 98%），上海安耐吉化学有限公司。
81-2 型恒温磁力搅拌器，上海司乐仪器有限公
司；JB90-SH 型数显恒速强力电动搅拌器，上海标
本模型厂制造；RE-2000B 旋转蒸发仪，上海亚荣生
化仪器厂；DLSB-10L/20 低温冷却循环泵、循环水
式多用真空泵、DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌
器，郑州长城科工贸有限公司；AvanceⅢ500 MHz
及 AvanceⅢHD 600 MHz 型核磁共振波谱仪，德国
Bruker 公司。
1.2 合成步骤
1.2.1 4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈（Ⅳ）的合成
将硫光气（10.00 g，86.97 mmol）加到 250 mL
三口瓶中，再加入 H 2 O（120 mL），Ⅲ（10.79 g，
57.98 mmol）分多次加入体系中，30 ℃下进行反应，
用饱和 NaOH 吸收尾气。TLC〔V(PE)∶V(EA)=2∶
1〕监控反应进程，约 7.5 h 完成反应，用 EA
（30 mL×3）萃取水相，有机相用无水 Na 2 SO 4 干燥，
旋干有机溶剂，得到约 13.19 g 棕黄色液体，收率为
1
99.8%，无需纯化直接用于下一步反应。 HNMR
（500 MHz，CDCl 3 ），δ：7.84（d，1 H，J=8.5 Hz，
PhH），7.52（d，1H，J=2.5 Hz，PhH），7.49（dd，
13
1H，J=2.5 Hz，PhH）。 CNMR（500 MHz，CDCl 3 ），
δ；136.8，136.1，134.4，129.0，124.0，122.6，121.7，
+
114.6，107.7。ESI-HR-MS，m/Z：C 9H 3N 2F 3NaS[M+Na] ， C 23H 32N 3O 2F 3NaSSi [M+Na] ，理论值 522.1830；实测
理论值 250.9867；实测值 250.9867。
1.2.2 4-(2-硫代-4,4-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-基)-2-
三氟甲基苯甲腈（Ⅶ）的合成
将 2- 氨基异丁酸甲 酯盐酸盐 （ 5.00 g ，
32.55 mmol）加入 100 mL 三口瓶中，在 N 2 保护下
加入 DCM（30 mL）及 K 2 CO 3 （8.98 g，65.01 mmol），
搅拌解离，待解离完全后，将Ⅳ（4.94 g，21.67 mmol）
滴入体系中，45℃下进行反应，TLC〔V(PE)∶
V(EA)=2∶1〕监控反应进程，约 3 h 加水淬灭反应，
用 DCM（30 mL×3）萃取水相，有机相用无水 Na 2 SO 4
干燥，将溶剂 DCM 蒸干，有机相通过柱层析梯度
洗脱，得到约 5.67 g 白色固体，收率为 83.5%。m.p.
1
185.1~185.9 ℃。 HNMR（600 MHz，DMSO-d 6 ），
δ：10.90（s，1H，NH），8.32（d，J=8.4 Hz，1H，
PhH），8.21（d，1H，J=5.4 Hz，PhH），7.99（dd，
13
1H，J= 2.4 Hz，PhH），1.47（s，6H，CH 3 ）。 CNMR
（600 MHz，CDCl 3 ），δ：179.3，176.2，137.3，
135.9，133.8，131.1，130.3，127.9，123.1，115.1，
108.3，61.3，23.6。HPLC 纯度为 98.7%。ESI-HRMS，
·2783·
+
m/Z：C 13 H 11 N 3 OF 3 S[M+H] ，理论值 314.0569；实
测值 314.0575。
1.2.3 4-{3-[4-(叔丁基二甲基硅基)-羟基丁基]-4,4-
二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2-(三氟
甲基)苯甲腈（Ⅷ）的合成
在 N 2 保护下，将Ⅶ（4.00 g，12.77 mmol）加入
三口烧瓶中，再加入 DMF（20 mL），搅拌溶解后，
将 K 2CO 3 （4.40 g，31.94 mmol）、摩尔分数为 20%的
CuI（0.49 g，2.56 mmol，以Ⅶ物质的量计）及摩尔分
数为 40%的反-(1R，2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺
（0.73 g，5.11 mmol 以Ⅶ物质的量计）加入体系中，
升温至 30 ℃，滴加叔丁基-(4-氯丁氧基)-二甲基硅烷
（4.27 g，19.16 mmol），升温至 110 ℃进行反应，
TLC〔V(PE)∶V(EA)=6∶1〕监控反应进程，约 6 h 加
水淬灭反应，用 EA（30 mL×3）萃取水相，有机相用
无水 Na 2SO 4 干燥，将溶剂 EA 蒸干，有机相通过柱层
析梯度洗脱，得到约 5.24 g 黄色液体，收率为 83.0%。
1 HNMR（600 MHz，DMSO-d 6），δ：8.35（d，1H，
J=8.4 Hz，PhH），8.13（d，1H，J=2.4 Hz，PhH），
7.90（dd，1H，J=2.4 Hz，PhH），3.58（t，2H，J= 6.6 Hz，
OCH 2），3.14（t，2H，J=7.8 Hz，NCH 2），1.70（m，
2H，CH 2CH 2OH），1.50（m，2H，NCH 2CH 2），1.35
（s，6H，CH 3 ），0.80（s，9H，SiCCH 3 ），0（s，
6H，SiCH 3）。 CNMR（600 MHz，DMSO-d 6），δ：
13
182.0，156.0，136.8，136.5，131.9，125.9，122.8，
121.0，114.7，108.3，68.3，61.7，31.0，29.7，25.6，
24.9 ， 23.9 ， 17.7 ， –5.5 。 ESI-HRMS ， m/Z ：
+
值 522.1834。
1.2.4 Ru59063 的合成
在 N 2 氛围下，将Ⅷ（3.00 g，6.07 mmol）加
入 100 mL 三口瓶中，再加入 THF（15 mL），搅拌
2 min 后加入 TBAF（1.90 g，7.28 mmol），25 ℃
下进行反应，TLC〔V(PE)∶V(EA)=1∶1〕监控反应
进程，约 2 h 加水淬灭反应，用 EA（30 mL×3）萃
取水相，有机相用无水 Na 2SO 4 干燥，将溶剂 EA 蒸干，
通过柱层析梯度洗脱，得到约 2.08 g 白色固体，收率
为 89.0%，4 步反应总收率为 61.6%。HPLC 纯度为
98.2%。m.p. 78~79 ℃。HNMR（600 MHz，DMSO-d 6 ），
1
δ：8.36（d，1H，J=8.4 Hz，PhH），8.17（d，1H，
J=2.4 Hz，PhH），7.97（dd，1H，J=2.4 Hz，PhH），
4.43（t，1H，J=5.4 Hz，OH），3.30（t，J=5.4 Hz，
2H，CH 2OH），3.14（t，2H，J=7.2 Hz，NCH 2），
1.69（m，2H，CH 2CH 2OH）；1.48（m，2H，NCH 2CH 2），
13
1.30（s，6H，CH 3）。 CNMR（600 MHz，DMSO-d 6），
δ：182.0，156.1，136.9，136.5，132.1，126.1，122.8，
121.0，114.8，108.3，68.5，60.1，31.2，29.7，24.9，