Page 240 - 《精细化工》2023年第12期
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·2782· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷
剂恩杂鲁胺 [8-9] 等，都是基于此结构作为主要骨架 为了改善传统工艺中的不足，降低生产成本、
（图 1）。 提高产物收率，本文改进了 Ru59063 的合成路线，
如图 3 所示。首先，以 4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈
（Ⅲ）为起始原料与硫光气反应合成Ⅳ，Ⅳ与 2-氨
基异丁酸甲酯盐酸盐发生[3+2]环加成反应，制备关
键中间体 4-(2-硫代-4,4-二甲基-5-氧代咪唑烷-1-
基)-2-三氟甲基苯甲腈（Ⅶ），Ⅶ再与卤代醚进行乌
尔曼 C—N 偶联反应，制备 4-{3-[4-(叔丁基二甲基
硅基)-羟基丁基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-
基}-2-(三氟甲基)苯甲腈（Ⅷ） [12-14] ，最后，Ⅷ进行
羟基脱保护合成Ⅵ。对合成Ⅶ的反应条件进行优化，
图 1 硫代乙内酰脲及其衍生物的结构式 包括碱和溶剂的选择，保证[3+2]环加成反应完全。
Fig. 1 Structures of thioacetanilide and its derivatives
由于硫代乙内酰脲特殊的药理学结构，研究硫代
乙 内酰脲及其 衍生物的合 成具有重要 的意义 。
Ru59063 是含有硫代乙内酰脲结构的典型化合物之
一，其化学名为 4-[4,4-二甲基-3-(4-羟基丁基)-5-氧代
-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)苯甲腈 [10] ，是一类
新型高亲和力非甾体雄激素受体（AR）配体的原型，
对 AR 具有很高的亲和力，仅比睾酮弱 1/3，在其他核
受体中对 AR 具有很好的选择性。以 4-氨基-2-(三氟甲
基)苯甲腈为起始原料合成 Ru59063 的传统方法如图 2
所示 [11] 。首先，丙酮氰醇（Ⅰ）与 4-氨基丁醇反应制
备 2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈（Ⅱ），4-氨基-2-(三
氟甲基)苯甲腈（Ⅲ）与硫光气反应，制备 4-异硫氰基 OTBS 为—OSi(CH 3) 2(t-Bu)
-2-(三氟甲基)苯腈（Ⅳ），然后Ⅱ再与Ⅳ发生环加成， 图 3 改进的 Ru59063 合成方法
得到 4-[1-(4-羟丁基)-4-氨基-5,5-二甲基-2-噻唑并吡咯 Fig. 3 Improved synthesis of Ru59063
烷-3-基]-2-(三氟甲基)苯甲腈（Ⅴ），最后经一步还原
该路线的优点在于：以 2-氨基异丁酸甲酯盐酸
得到 Ru59063（Ⅵ），总收率为 10.9%，传统法合成
盐替换原路线中的 2-(4-羟丁基氨基)-2-甲基丙腈，
Ⅵ不仅收率低，且涉及剧毒化合物丙酮氰醇，在增加
避免使用剧毒化合物丙酮氰醇，降低了后处理的难
成本的同时又提高了危险性，加大了后处理的难度。 度和生产成本，提高了反应收率，具有很好的应用
前景，同时，在后续的反应中未用到强碱/酸，安全
性也比较高，未来可实现工业化生产。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈（质量分数 97%）、
四丁基氟化铵（TBAF，质量分数 98%），阿拉丁试
剂（上海）有限公司；硫光气（质量分数 95%）、2-
氨基异丁酸甲酯盐酸盐（质量分数 99%）、CuI（质
量分数 97%），上海麦克林生化科技股份有限公司；
二氯甲烷（DCM）、二乙胺、乙酸乙酯（EA）、石
油醚（PE）、四氢呋喃（THF）、N 2 、NaOH、无水
Na 2SO 4、三乙胺、K 2CO 3，市售工业品；乙腈，AR，
图 2 传统 Ru59063 的合成方法
Fig. 2 Traditional synthesis of Ru59063 河南天孚化工有限公司；N,N-二甲基甲酰胺（DMF），
