Page 242 - 《精细化工》2023年第12期

·2784· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

+
23.9。ESI-HRMS，m/Z：C 17H 19N 3O 2F 3S[M+H] ，理论 3 结论
值 386.1139；实测值 386.1150。
本文改进了 Ru59063 的合成方法，与传统方法
2 结果与讨论 相比 [11] ，反应更安全、步骤更简单、原料更廉价。
本法共 4 步反应得到了 Ru59063，总收率为 61.6%。
2.1 Ⅶ合成反应条件的筛选
比传统方法提高了 4.7 倍，为今后合成该化合物提
由于硫代异氰酸酯的高度不饱和，使 N 与 S 原
子具有较强的负电性 [15] ，极易与氨基酸甲酯反应成 供了新思路。
环，在弱碱催化下即可促进反应。对合成Ⅶ所用的 参考文献：
碱及溶剂进行筛选 [16] ，结果见表 1。 [1] LOPEZ C A, TRIGO G G. The chemistry of hydantoins[J].
Advances in Heterocyclic Chemistry, 1985, 38: 177-228.
表 1 化合物Ⅶ合成条件的优化
[2] COLACINO E, LAMATY F, MARTINEZ J, et al. Microwave-
Table 1 Optimization of synthesis conditions of compound Ⅶ assisted solid-phase synthesis of hydantoin derivatives[J]. Tetrahedron
反应条件 Letters, 2007, 48(30): 5317-5320.
序号 收率/%
溶剂 碱 温度/℃ [3] QU F, GU Y, WANG Q Z, et al. Metabolomic profiling to evaluate
the pharmacodynamic of proxalutamide, a novel androgen receptor
1 DCM 三乙胺 45 73.0
antagonist[J]. European Urology Open Science, 2020, 19(S2): e1818-
2 乙腈 三乙胺 82 66.0
e1819.
3 THF 三乙胺 66 70.0
[4] ZHANG Y (张晔). Target androgen receptors，the oral drug plucrutamide
4 DCM 碳酸钾 45 83.5
may be a powerful tool for treating COVID-19[N]. Science and
5 DCM 二乙胺 45 68.0
Technology Daily (科技日报), 2021-12-02 (003).
注：反应条件为 1 mmol 化合物Ⅳ，1.5 mmol 2-氨基异丁 [5] MA L, TONG Y, GUO Q, et al. Repurposing 2nd generation
酸甲酯盐酸盐，2 mL 溶剂及 3 mmol 碱。 androgen receptor antagonist Proxalutamide to treat COVID-19[J].
Cancer Research, 2021, 81(13): 711.
通常，有机碱价格昂贵且具有吸湿性，因此， [6] QIN X J, HAN W Q, LUO H, et al. SHR3680, a novel antiandrogen,
需在严格干燥的条件下进行反应。若无此条件，无 for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
机碱就表现出更好的活性。由表 1 可知，当以三乙 (mCRPC): A phase Ⅰ/Ⅱ study[J]. Journal of Clinical Oncology,
2020, 38(6): 90.
胺为碱时，溶剂对产物收率的影响相差不大；当以
[7] QIN X J, JI D M, GU W J, et al. Activity and safety of SHR3680, a
DCM 为溶剂时，无机碱对产物的收率影响较大；当 novel antiandrogen, in patients with metastatic castration-resistant
以 DCM 为溶剂，以 K 2 CO 3 为催化剂，45 ℃回流反 prostate cancer: A phase Ⅰ/Ⅱ trial[J]. BMC Medicine, 2022,
应时，收率最高，为 83.5%。因此，确定此条件为 20(1): 1-10.
[8] MENG X G (孟祥国), PANG X Y (庞欣仪), YU S J (郁思杰), et al.
最佳反应条件。
Progress in synthesis of enzalumide[J]. Chinese Journal of Medicinal
2.2 放大实验 Chemistry (中国药物化学杂志), 2022, 32(5): 399-406.
按照 1.2 节中投料比及步骤，将此工艺直接放 [9] PREKOVIC S, BROECK T V D, LINDER S et al. Molecular
大到公斤级，以 4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈为起始 underpinnings of enzalutamide resistance[J]. Endocrine Related
Cancer, 2018, 25(11): R545-R557.
原料，投料量为 2 kg 的条件下进行放大实验，每步
[10] SAWYERS C L. Abstract IA10: Overcoming castration-resistant
反应投料量、产物质量及收率列于表 2。由表 2 可 prostate cancer[J]. Cancer Research, 2012, 72(S4): IA10.
以看出，经过 3 步反应总收率为 60.7%，与小试相 [11] JAEHNE G. Use of substituted phenylimidazolidines for producing
比，总收率略微降低。在实验室小试时，物料量比 medicaments for treating metabolic syndrome: WO2009/097996A1[P].
较少，与外界的加热设施接触比较紧密，因而热量 2009-08-13.
[12] SUN G L (孙贡磊). Study on copper-catalyzed Ullmann reaction[D].
的传输比较快。而当反应被放大时，反应空间增大，
Jinhua: Zhejiang Normal University (浙江师范大学), 2010.
物料的传输空间也随之增大，导致反应开始后参加 [13] ZHANG H (张慧). Amino acid-promoted copper (Ⅰ)-catalyzed
反应的分子碰撞的几率变小；同时，由于反应空间 Ullmann reaction[D]. Shanghai: Fudan University (复旦大学), 2005.
增大，热量传输变慢，导致产品质量及收率受影响。 [14] MAITY P. Intramolecular Ullmann-type C—N coupling for the
synthesis of substituted benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,4-c]
表 2 本工艺放大至 2 kg 的生产结果 pyridines[J]. Tetrahedron, 2019, 75(35): 31-35.
Table 2 Production results of this process up to 2 kg [15] WANG X X (王晓霞), CAO B X (曹碧霞), YANG X Z (杨欣梓),
et al. A new method for synthetic methods of hydantoin derivative
步骤 投料量/g 产物/g 收率/%
ru58841[J]. Chemical Reagent (化学试剂), 2022, 44(9): 1398-1402.
Ⅲ→Ⅳ 2000 2419 98.7
[16] OU X L (欧小玲), YAN L (颜林), TANG Z L (唐子龙). Synthesis
Ⅳ→Ⅶ 1500 1672 81.2
and biological activity of 2-ethoxy-3-aryl cyclophosphamide
Ⅶ→Ⅷ→Ⅵ 800 746 75.8 esters[J]. Fine Chemicals Intermediate (精细化工中间体), 2022,
注：Ⅶ→Ⅷ无需纯化，直接用于下一步，粗品收率为 92.5%。 52(4): 21-24.