Page 240 - 《精细化工》2023年第2期

·462· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 40 卷

上 H 化学位移（图 3 中 a 所扩范围），4.470 (q, J = δ: 11.457 (s, 1H), 9.873 (s, 1H), 8.970 (s, 1H),
6.6 Hz, 2H)归属为—CH 2 —上 H 化学位移，1.470 (t, 7.174~7.210 (m, 2H), 6.872~6.893 (m, 2H), 6.576~
6.660 (m, 2H), 4.472 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.476 (t, J =
J = 6.6 Hz, 3H)归属为 CH 3 —上 H 化学位移。 6.6 Hz, 3H)〕，分析结构为未关环的中间体Ⅲa-1（图
13
Ⅲa 的 CNMR 谱图如图 4 所示。 5）。当升高反应温度时，中间体Ⅲa-1 亲核基团和

离去基团的活性均得到提高，亲核氟取代环合产物
Ⅲa 的收率提高了一倍多（表 2）；但温度升至 100 ℃
时的收率相比 90 ℃时有所降低，反而杂质变多。
因此，最终确定反应温度为 90 ℃。最后对反应时
间进行了筛选，结果表明 2 h 时反应基本达到终点，
延长反应时间收率也没有明显改善。由此得到最佳
反应条件为：n(Ⅰa)∶n(Ⅱa)=1∶1.2，DMF 为反应
溶剂，反应时间为 2 h，有机碱为 DIPEA，反应温
度为 90 ℃。在此条件下，Ⅲa 的收率可达 83.7%。

图 4 Ⅲa 的 13 CNMR 谱图
Fig. 4 13 CNMR spectrum of Ⅲa

图 4 中，δ 168.78 为羰基 C 特征峰；δ 164.60 (d,
J = 252 Hz)为 5 位 C 特征峰，δ 156.80 (d, J = 13.5 Hz)
为 2 位 C 特征峰，δ 153.05 (d, J = 13.5 Hz)为 3a 位 C

特征峰，δ 152.54 为 6a 位 C 特征峰，δ 151.39 为 12a
图 5 Ⅲa-1 的结构
位 C 特征峰, 148.82 为 7 位 C 特征峰，δ 133.76 为
Fig. 5 Structure of Ⅲa-1
11a 位 C 特征峰，δ 125.85、125.54、121.70 为苯环

上取代基为 H 的 C 特征峰（图 4 中 b 所扩范围， 表 2 环合反应条件筛选
①
1
8~10 位 C），δ 110.35 (d, J = 19.5 Hz)为 3a 位 C 特 Table 2 Screening of cyclization reaction conditions
①
征峰，δ 107.28 (d, J = 27 Hz)为 6 位 C 特征峰，δ 序号 碱 温度/℃ 时间/h 收率/%
102.71 为 1 位 C 特征峰，δ61.51 归属为—CH 2 —上 C 1 三乙胺 90 2 75.0
特征峰，δ14.39 归属为分子中 CH 3 —上 C 特征峰。 2 DIPEA 90 2 83.7

1
综上可知，Ⅲa 的 HNMR 和 13 CNMR 数据与 3 碳酸钾 90 2 59.2
其结构相吻合。 4 碳酸铯 90 2 68.4
2.2 反应条件优化 5 DIPEA 100 2 77.3
以 4-氯-5,7-二氟喹啉-3-甲酸乙酯(Ⅰa)与邻氨 6 DIPEA 80 2 69.5
基苯酚(Ⅱa)的环合反应为模板，控制 n(Ⅰa)∶n(Ⅱ 7 DIPEA 70 2 56.7
a)=1∶1.2，选择 DMF 为反应溶剂，反应时间为 2 h， 8 DIPEA 60 2 40.4
9 DIPEA 90 3 82.6
对环合反应条件进行了筛选，结果见表 2。首先探
10 DIPEA 90 1 70.7
究碱对反应的影响，控制反应温度为 90 ℃。由表 2
11 DIPEA 90 0.5 35.8
可知，对于有机碱而言，选择三乙胺和 DIPEA 两种
① 反应条件：Ⅰa（0.20 mmol），Ⅱa（0.24 mmol）和碱
有机碱，环合产物收率分别为 75.0%和 83.7%。作
（0.40 mmol）。
为对比，无机碱选用碳酸钾和碳酸铯，环合产物收
率分别为 59.2%和 68.4%，相比于碳酸钾，碳酸铯 2.3 底物的普适性研究
的碱性要强，因而收率更高。从产物收率来看，有 在上述最佳反应条件下，进一步探索了环合反
机碱的效果相对较好。因此，选择有机碱为 DIPEA。 应对底物和芳香类双亲核试剂的适用范围，结果见
其次探讨温度对环合反应的影响，由表 2 可知，当 表 3。表 3 中不同的亲核试剂与反应底物在最佳反
1
反应温度为 60 ℃时，环合产物的收率仅为 40.4%， 应条件下均可发生反应。其中，当反应底物 R 为氟
通过 TLC〔展开剂：V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=10∶1〕 取代基，亲核试剂为邻氨基苯酚类（Ⅱa、Ⅱb、Ⅱd
及液质监控，发现在 m/Z=345.24 处有质谱信号，分 和Ⅱe）时，环合产物可以取得较高收率（80.3%~
离纯化后此产物的收率为 45.8%，HPLC 纯度为 85.6%）。具体原因为苯环上给电子取代基有利于环
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98.03%，经氢谱测试〔 HNMR (600 MHz, DMSO-d 6 ), 合反应进行，收率略高（Ⅲe 的收率为 85.6%），苯