Page 235 - 《精细化工》2023年第2期
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第 2 期 赵传武，等: 喹啉多环系列化合物的一锅法合成 ·457·
替换策略可能会使化合物落入一些未公开的专利之 成为药物化学工作者的一项重要任务。喹啉的并多
中，导致化合物的新颖性和创造性出现问题。为保 环化合物广泛存在于多种重要的天然产物及药物中
[9]
[8]
持与激酶活性位点的相互作用以及药物分子的成药 [7] （见图 1），如喜树碱 、白鲜碱 、麦皮星 [10] 、
性，开发具备结构新颖性的激酶抑制剂母核结构， 伊立替康 [11] 、拓扑替康 [12] 、咪喹莫特 [13] 和他克林 [14] 。
图 1 含喹啉结构的药物
Fig. 1 Drugs containing quinoline structure
在多元环结构中，七元环单元因其独特结构在 属催化的环化反应 [18-20] 、环加成反应 [21-23] 、间位级
天然产物和药物分子中也广泛存在（图 2），如恩格 联反应、环羰基化反应、分子内酰胺化、扩环反应 [24]
林 A [15] 〔(–)-Englerin A，含七元碳环，具有抑制肾 和重排反应 [25] 等，但上述反应因受焓效应和熵效应
癌细胞活性〕、氯硝西泮（Clonazepam，用于治疗癲 等诸多不利因素影响，含七元环化合物的合成仍然
痫和惊厥，对各型癫痫均有效）、他司利塞〔Taselisib， 面临着较大挑战。鉴于很多合成方法采用昂贵的催
联合来曲唑治疗雌激素受体(ER)阳性，HER2 阴性 化剂与苛刻的反应条件，本文在喹啉母核的 4 位和
的局部晚期或转移性乳腺癌〕 [16] ，三尖杉酯碱 5 位引入合适的导向基团，以 4-氯-5-氟喹啉-3-甲酸
（Cephalotaxine，对多种肿瘤有抑制作用） [17] 等。 酯衍生物为起始原料，在无金属催化条件下一锅法
鉴于该类结构的重要性，发展快速、高效构建七元 合成了一系列未见文献报道的喹啉并多元环系列化
环的策略是合成化学领域的重要研究方向。 合物，期望该合成方法能够为拓展喹啉多环衍生物骨
架的多样性以及创新药物设计提供理论参考。
1 实验部分
1.1 试剂与仪器
三乙胺、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）、N,N-二
甲基甲酰胺（DMF）、碳酸钾、碳酸铯、2-氨基-5-
氟苯酚、2-氨基-4-甲氧基苯酚、3-羟基-4-氨基吡啶、
3-氨基-4-羟基吡啶，AR，上海毕得医药科技有限公
司；邻氨基苯酚、2-氨基苯硫酚、邻苯二胺、1,2-
二氨基环己烷、乙二胺盐酸盐、乙醇胺、氯化亚砜、
二苯醚，AR，上海麦克林生化科技有限公司；4-氯-
图 2 含七元环天然产物和药物 5,7-二氟喹啉-3-甲酸乙酯(Ⅰa)，CP，阿法埃莎（中
Fig. 2 Natural products and drugs containing seven- 国）化学有限公司；3-氟-5-甲氧基苯胺、2-(乙氧基
membered ring
亚甲基)丙二酸二乙酯，AR，上海皓鸿生物医药科
目前，常用的七元环结构合成策略，如过渡金 技有限公司。其他试剂均为市售分析纯。
