Page 234 - 《精细化工》2023年第2期

第 40 卷第 2 期 精 细 化 工 Vol.40, No.2
20 23 年 2 月 FINE CHEMICALS Feb. 2023

精细化工中间体
喹啉多环系列化合物的一锅法合成

2
3
2
赵传武 1,3 ，杨金路 ，汪天洋 ，刘东志 ，杨汉煜 1,3* ，高清志 1,3*
〔1. 天津大学 药物科学与技术学院 天津市现代药物传递及功能高效化重点实验室，天津 300072；2. 天
津化学化工协同创新中心，天津 300072；3. 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司，河北 石家庄
050000〕

摘要：以 5-氟取代-4-氯喹啉为母核结构，在双亲核试剂存在下，通过氯、氟双取代构建了一锅法合成新型喹啉
并多环衍生物的方法。该方法的核心步骤以 4-氯-5-氟喹啉-3-甲酸酯为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在缚酸
剂 N,N-二异丙基乙胺存在下与邻位取代苯胺等双亲核试剂在加热条件下反应，即可完成氯、氟联级取代，不需
分离单取代中间产物，最终获得具有结构多样性的喹啉并多环衍生物，反应收率在 56.3%~97.1%之间。该方法
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无需其他催化剂，简单高效，且对官能团的容忍性强。产物结构经 HNMR、 CNMR、HPLC 和 HRMS 确证。
关键词：多环喹啉；亲核取代；一锅法合成；精细化工中间体
中图分类号：O626 文献标识码：A 文章编号：1003-5214 (2023) 02-0456-09

One-pot synthesis of quinoline polycyclic compounds

3
1,3
2
2
ZHAO Chuanwu , YANG Jinlu , WANG Tianyang , LIU Dongzhi ,
YANG Hanyu 1,3* , GAO Qingzhi 1,3*
[1. Tianjin Key Laboratory for Modern Drug Delivery & High-Efficiency, School of Pharmaceutical Science and
Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China; 2. Collaborative Innovation Center of Chemical Science and
Engineering (Tianjin), Tianjin 300072, China; 3. CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd.,
Shijiazhuang 050000, Hebei, China]
Abstract: A one-pot method for synthesis of novel quinoline polycyclic derivatives was constructed with
5-fluorosubstituted-4-chloroquinoline derivatives and binucleophilic reagents as starting materials. The key
step of this method was synthesis of diversified quinoline polycyclic derivatives with no need for
mono-substituted intermediates' separation via a cascade substitution of chlorine and fluorine completed by
the reaction of 4-chloro-5-fluoroquinoline-3-carboxylates with ortho-substituted anilines (binucleophilic
reagents) in presence of the deacid reagent N,N-diisopropylethylamine in N,N-dimethylformamide solvent
under heated conditions. The yields of products obtained were in the range from 56.3% to 97.1%. The
method was simple and efficient with no requirement for catalysts and good tolerance of various functional
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groups. The structures of the products were further confirmed by HNMR, CNMR, HPLC and HRMS.
Key words: polycyclic quinoline; nucleophilic substitution; one-pot synthesis; fine chemical intermediates

在药物研发领域里，含喹啉结构的多杂环化合 咯替尼（Pyrotinib）用于 HER2 阳性、既往未接受
物是一类备受关注的优势活性骨架，具有广泛药理 或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者
作用 [1-4] 。特别值得注意的是，在一类 ATP 竞争型激 [6] 。ATP 竞争型激酶抑制剂因其与激酶的催化域亲
酶抑制剂中，喹啉环常被设计为激酶铰链区结合的 和性高和其作用位点明确而被广泛研究，同时也伴
核心，例如：上市药物来那替尼（Neratinib）用于 随着以激酶抑制剂为靶点的药物发掘越来越具有挑
[5]
HER2 阳性早期乳腺癌患者手术后的维持治疗 ，吡 战性。例如：简单的骨架跃迁或生物电子等排体的

收稿日期：2022-05-20; 定用日期：2022-07-26; DOI: 10.13550/j.jxhg.20220476
基金项目：国家重点研发计划（2020YFA0907903）
作者简介：赵传武（1988—），男，博士生，E-mail：zhaochuanwu@mail.ecspc.com。联系人：杨汉煜（1974—），男，高级工程师，
E-mail：hanyuyang@mail.ecspc.com；高清志（1965—），男，教授，E-mail：qingzhi@tju.edu.cn。