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·58·                              精细化工   FINE CHEMICALS                                  第 36 卷

                 人体免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency               节省时间。根据全息相图的原理，可以确定药物分
            Virus 1，HIV-1）是艾滋病（acquired immunodeficiency       子的任何基团或原子对药物活性的影响                  [10-12] 。
            syndrome，AIDS）的病原体，是一种致死性传染疾                           本文采用 CoMFA、CoMSIA 和 HQSAR 对 79
                             +
            病。通过入侵 CD4 T 细胞，最终使人体免疫系统崩                         个 HEPT 类衍生物进行 QSAR 研究，建立了 3D-QSAR
              [1]
            溃 。HIV-1 病毒通过逆转录酶（RT）将信使 RNA                       模型，通过分子等势图对化合物的活性进行了分析，
            反转录成 DNA，然后借助宿主细胞完成整个复制过                           为设计出具有更高活性的分子提供了理论指导。
            程，因此可以借助逆转录酶抑制剂（RTI）阻止 RNA
                        [2]
            翻译成 DNA 。1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-苯硫基胸                    1   实验部分
            腺嘧啶（HEPT）作为非核苷类逆转录酶抑制剂，具
                                                               1.1    数据来源
            有高效、低毒、高选择性和较好的抗耐药性等特点，
                                                                   本文的 79 个 HEPT 类衍生物取自文献[13]，文
            研究表明，HEPT 类化合物不仅具有良好的抗 HIV                         献是运用遗传算法和神经网络法两种非线性方法对
            活性，而且可以对其结构进行修饰                [3-4] ，因此，该类
                                                               HEPT 的生物活性进行的定量构效关系研究，文献
            化合物对研发新的抗艾滋病药物具有重要意义。
                                                               [13]重点在于准确预测药物化合物的生物活性。而
                 三维定量构效关系（3D-QSAR）研究是用统计
                                                               本文是运用 CoMFA、CoMSIA 和 HQSAR 3 种定量
            学的方法将分子三维结构信息与理化性质、结构参                             构效关系对 79 个 HEPT 类衍生物进行建模，建立了
            数与活性关系结合起来的方法              [5-7] ，这种方法间接地
                                                               稳定的 3D-QSAR 模型，考察了化合物结构与生物
            反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者的非
                                                               活性之间的关系，并以此为基础设计出了新的具有
            键相互作用特征，与传统的二维定量构效关系
                                                               高活性的抗艾滋病药物。HEPT 类衍生物的基本骨
            （2D-QSAR）相比，3D-QSAR 具有更加明确的物理
                                                               架如下所示，以化合物对 HIV-1 病毒降低半数感染细
            意义和更加丰富的信息量。具有代表性的方法有比                             胞有 效浓度 EC 50( 单位 mol/L) 的对数 〔 pEC 50=
                                        [8]
            较分子力场分析法（CoMFA） 和比较分子相似因
                                [9]
            子分析法（CoMSIA） ，这两种方法认为，受体的                          lg(1/EC 50)〕表征生物活性，活性数据见表 1。采用隔
                                                               5 挑 1 原则将整个数据集划分为两个部分，63 个训练
            作用力随分子周围力场的变化而变化，所以可选用
                                                               集用于构建模型和 16 个测试集用于验证训练集所构
            定量化的分子场信息参数作为变量，对药物活性进
                                                               建的模型    [14] 。
            行计算，探究药物活性与生物大分子之间的作用模
            式，进一步有选择性、有针对性的进行新药的设计。
            全息定量构效关系（Hologram QSAR，HQSAR）是
            一种介于 2D-QSAR 和 3D-QSAR 之间的 QSAR 研究
            方法，其不需要进行分子叠合，运算过程比较快，


                                                 表 1   化合物的结构及活性值
                                  Table 1    Structures and pEC 50  values of derivatives used for modeling
             No.    R 1       R 2           R 3     X   pEC 50  No.  R 1       R 2           R 3    X   pEC 50
              1    甲基     4-甲基硫代苯基       2-羟乙基      氧   3.66  14   甲基        硫代苯基        2-叠氮基乙基  氧     5.24
              2    甲基     3-羟基硫代苯基       2-羟乙基      氧   4.09  15   甲基        硫代苯基          正丁基      氧   5.33
              3    甲基     2-甲基硫代苯基       2-羟乙基      氧   4.15  16   乙基        硫代苯基          环己基      氧   5.40
              4    苄基       硫代苯基         2-羟乙基      氧   4.37  17  正丙基        硫代苯基         2-羟乙基     氧   5.47
              5    甲基    3-甲氧基硫代苯基       2-羟乙基      氧   4.66  18   甲基        硫代苯基           丙基      氧   5.48
              6    甲基    2-甲氧基硫代苯基       2-羟乙基      氧   4.72  19   甲基     3-乙基硫代苯基        2-羟乙基     氧   5.57
              7    甲基    3-叔丁基硫代苯基       2-羟乙基      氧   4.92  20  烯丙基        硫代苯基         2-羟乙基     氧   5.60
              8    甲基     3-氰基硫代苯基       2-羟乙基      氧   5.00  21   甲基        硫代苯基           甲基      氧   5.68
              9    甲基       硫代苯基        2-甲氧基乙基     氧   5.06  22   乙基        硫代苯基          环己基      硫   5.79
                          3-甲氧基羰基
              10   甲基                    2-羟乙基      氧   5.10  23   甲基        硫代苯基         2-氯乙基     氧   5.82
                            硫代苯基
              11   甲基       硫代苯基       2-苯甲酰氧乙基     氧   5.12  24   甲基        硫代苯基           丙基      硫   5.92
              12   甲基       硫代苯基        2-乙酰氧乙基     氧   5.17  25   甲基        硫代苯基         2-羟乙基     硫   6.01
                  2-苯基
              13            硫代苯基         2-羟乙基      氧   5.22  26   乙基        硫代苯基        环己基甲基      氧   6.35
                  乙烯基
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