Page 74 - 201901

·60· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

场、静电场、疏水场（H）、氢键供体场（D）和氢 2 结果与讨论
键受体场（A）来考虑受体与化合物之间的关系 [21] 。
通过对各种力场组合计算获取具有较好交叉验证系 2.1 QSAR 模型的预测能力
数的分子 力场 [22] 。采 用 tripos 标准力 场， QSAR 模型的统计结果见表 2~6。由表 3 可知，
Lennard-Jones 和 Coulomb 能量函数，每个分子的 x， CoMFA 模型的立体场和静电场的贡献分别为 0.586
y 和 z 方向上的间距为 0.2 nm，将叠合后的分子放入 和 0.414，表明立体场在这个模型中的作用比静电场
2
+
3
具有一定步长的 3D 网格中，用 sp 杂化后的 C 离子 略大；CoMFA 模型的交叉验证系数 q 为 0.565，非
2
作为探针对每个网格点上立体场和静电场的大小进 交互验证系数 r 为 0.892，主成分数为 4，标准偏差
行计算，场作用的能量阈值设置为 125 kJ/mol，交 SEE 为 0.461，F 为 94.150。由表 4 可以看出，当
叉常规网格步长为 0.2 nm。在得到每个格点的分子 CoMSIA 模型的 5 个立场单独建模时，静电场的 q 2
2
场后，采用偏最小二乘法 PLS 建立 HEPT 类化合物 为负值，立体场和疏水场的 q 相对较大，表明立体
结构与活性之间的定量关系 [23] ，留一交互验证法检 场和疏水场是影响分子活性的主要因素，而静电场
2
2
验模型的统计显著性（F）以及确定最佳主成分数 对分子活性贡献很小；又因为 q 大于 0.5，r 大于
2
NC [24] 。研究表明，当交叉验证相关系数 q 大于 0.5， 0.6 时，模型具有较好的预测能力，故在进行 CoMSIA
2
2
非交互验证相关系数 r 大于 0.6 时，模型具有较好 模型分析时，排除 q 小于 0.5 及有静电场参与的组
的预测能力 [25] 。HQSAR 建模参数包括分子碎片的 合，就剩下 SH、HD、HA、SHD、SHA 及 SHDA
区分参数（Fragment distinction）、产生的分子碎片 组合，SH 组合具有最小的标准误差且显著性值较
大小（Atom Count）及全息长度（Length）。区分参 高，故选择立体场和疏水场组合建立最佳 CoMSIA
数包括原子类型（Atoms，A）、化学键类型（Bonds， 模型。由表 4 知，该模型的立体场和疏水场贡献分
2
2
B）、连接（Connections，C）、氢原子（Hydrogen 别为 0.387 和 0.613，q 为 0.636，r 为 0.953，主成
Atoms，H）、手性中心（Chirality，Ch）和供受体原 分数为 6，SEE 为 0.318，F 为 117.146。图 2 和图 3
子（Donor Acceptor，DA） [26] 。通过对碎片结构类 显示出实验值与预测值之间的相关性，从图中可以
型、碎片大小及全息长度的调整，可以得到不同的 看出，所有样本均匀地分布在 45°直线附近，证明
分子全息模型。 所建模型具有良好的拟合能力。

表 2 QSAR 模型的实验值和预测值
Table 2 Predicted activities from QSAR models compared with experimental activities
CoMFA CoMSIA HQSAR CoMFA CoMSIA HQSAR
实验值 实验值
No. 预测值 No. 预测值
pEC 50 预测值 残差 残差 预测值 残差 pEC 50 预测值 残差 残差 预测值 残差
SH SH
1 3.66 4.88 –1.22 4.38 –0.72 4.41 –0.75 19 5.57 5.95 –0.38 5.42 0.15 5.54 0.03
2 4.09 4.51 –0.42 4.05 0.04 4.78 –0.69 20 5.60 4.77 0.83 5.23 0.37 5.83 –0.23
3 4.15 3.95 0.2 4.15 0.00 4.41 –0.26 21 5.68 5.73 –0.05 6.41 –0.73 6.14 –0.46
4 4.37 3.69 0.68 4.60 –0.23 4.41 –0.04 22 5.79 6.11 –0.32 5.85 –0.06 5.79 0.00
5 4.66 4.97 –0.31 4.66 0.00 4.72 –0.06 23 5.82 5.67 0.15 5.76 0.06 5.95 –0.13
6 4.72 5.47 –0.75 5.01 –0.29 4.59 0.13 24 5.92 5.94 –0.02 5.75 0.17 5.79 0.13
7 4.92 4.75 0.17 4.88 0.04 4.41 0.51 25 6.01 5.64 0.37 5.57 0.44 5.27 0.74
8 5.00 4.82 0.18 5.35 –0.35 4.54 0.46 26 6.35 6.11 0.24 6.19 0.16 5.89 0.46
9 5.06 5.10 –0.04 4.79 0.27 5.03 0.03 27 6.47 6.79 –0.32 6.31 0.16 6.82 –0.35
10 5.10 4.96 0.14 5.16 –0.06 5.18 –0.08 28 6.48 6.16 0.32 6.48 0.00 5.88 0.60
11 5.12 4.82 0.3 4.98 0.14 5.14 –0.02 29 6.59 6.25 0.34 6.96 –0.37 6.25 0.34
12 5.17 4.97 0.2 5.47 –0.3 5.30 –0.13 30 6.66 7.48 –0.82 6.81 –0.15 6.82 –0.16
13 5.22 5.13 0.09 4.75 0.47 5.38 –0.16 31 6.92 6.24 0.68 6.54 0.38 6.41 0.51
14 5.24 5.25 –0.01 5.20 0.04 5.64 –0.40 32 7.00 7.09 –0.09 6.75 0.25 6.57 0.43
15 5.33 5.62 –0.29 5.78 –0.45 5.53 –0.20 33 7.02 7.23 –0.21 7.15 –0.13 6.48 0.54
16 5.40 5.32 0.08 5.26 0.14 5.64 –0.24 34 7.06 6.70 0.36 6.72 0.34 6.93 0.13
17 5.47 6.26 –0.79 5.83 –0.36 5.83 –0.36 35 7.00 7.69 –0.69 7.41 –0.41 7.61 –0.61
18 5.48 6.05 –0.57 5.75 –0.27 5.64 –0.16 36 7.20 7.00 0.2 7.13 0.07 7.33 –0.13