Page 78 - 201901

·64· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 36 卷

pEC 50 =8.23）的活性，化合物 29（R 2 =3，5-二甲基 上用 3-乙酰硫代苯基取代了 67,65 和 66 号分子
硫代苯基，pEC 50 =6.59）的活性大于化合物 19（R 2 =3- （pEC 50 =5.00，pEC 50 =3.85，pEC 50 =4.47）R 2 取代基
乙基硫代苯基，pEC 50 =5.57）的活性，化合物 55 上的 3-碘硫代苯基、2-硝基硫代苯基和 3-硝基硫代
（R 2 =3，5-二氯硫代苯基，pEC 50 =5.89）的活性大于 苯基，活性就显著增加。疏水场等势图进一步证实
化合物 53（R 2 =3-氟硫代苯基，pEC 50 =5.48）的活性。 了在 X 取代基上用 O 元素取代 S 元素时，化合物活
在 R 3 取代基的位置上有大片黄色区域，说明在此处 性提高这一事实，与静电图的分析结果相吻合。
引入小基团的取代基有利于活性的提高，例如：化
合物 27（R 3 =异丙基，pEC 50 =6.47）的活性大于化合
物 26（R 3 =环己基甲基，pEC 50 =6.35）的活性，化合
物 57（R 3 =2-羟乙基，pEC 50 =6.96）的活性大于化合
物 56（R 3 =环己基甲基，pEC 50 =6.45）的活性。

a—立体场等势图；b—疏水场等势图

图 6 CoMSIA 模型的三维等势图
Fig. 6 Contour maps of CoMSIA model

2.4 HQSAR 模型分析

图 7 为最优 HQSAR 模型的色码图，原子色码
a—立体场等势图；b—静电场等势图 从橙色、橙红色到红色表示对活性不利的影响依次

图 5 CoMFA 模型三维等势图 增大。原子色码从黄色、蓝绿色到绿色表示对活性
Fig. 5 Contour maps of CoMFA model
有利贡献依次增加。原子色码为白色表示对活性呈
由图 5b 看出，在 R 2 的侧位出现了红色部分， 中性贡献。

表明在该区域引入电负性大的基团有利于化合物活
性的提高，例如：53 号分子（pEC 50 =5.48）在 R 2
取代基上用 3-氟硫代苯基取代了 69 和 67 号分子
（pEC 50 =5.24，pEC 50 =5.00）R 2 取代基上的 3-溴硫
代苯基和 3-碘硫代苯基，活性就显著增加，而且 70
号分子（pEC 50 =5.44）的活性大于 52 号分子的活性
（pEC 50 =5.15）。在 R 1 末端、N-1 附近及 R 3 位置出

现了大块蓝色,表明可以在该区域引入带正电荷的
a—1 号化合物；b—48 号化合物
基团有利于化合物抑制活性增加，如 79 号分子
图 7 最优 HQSAR 模型的色码图
（pEC 50 =8.30）在 R 3 位置上引入乙基基团取代了化 Fig. 7 Colour code graph of optimal HQSAR model
合物 78（pEC 50 =8.14）R 3 位置上的苄基，活性就显
著增大。 图 7a 是以活性较小的 1 号化合物为模板；图
2.3 CoMSIA 模型三维等势图 7b 是以活性较大的 48 号化合物为模板。对图 7a 进
CoMSIA 模型的立体场等势图见图 6a，其与 行色码分析可知，3 位 N 原子及 4 位 O 原子、苯硫
CoMFA 模型的三维等势图非常相似，（图中软件默 基的 C-3、C-4、C-5、C-6 位和与其相连接的 H 原
认绿色和黄色轮廓的贡献水平值分别保持为 80%和 子呈现出橙红色和红色，其颜色变化表明这些原子
20%）。CoMSIA 模型的疏水场等势图见图 6b，白色 和基团对化合物的生物活性为负贡献，说明此种取
区域表示引入亲水性基团有利于化合物活性的提 代对化合物是不利的。对图 7b 进行色码分析，1 位
高，黄色区域表示引入疏水性基团有利于化合物活 N 原子及 2、6 位 C 原子、3 位 N 原子所连接的 H
性的提高。由图 6b 可以看出，在 R 3 位置有黄色区 原子、5 位 C 原子绿色到黄色这样的颜色变化，表
域，说明在该位置引入疏水基团有利于提高化合物 明当 R 1 位为支链取代基时对化合物的生物活性为
活性；在 R 1 ，R 2 和 X 取代基的位置有大片的白色区 正贡献，说明此种取代基对化合物活性贡献较大，
域，表明在该处引入亲水性基团有利于化合物活性 这与 CoMFA、CoMSIA 模型分析结果一致。而其余
增加，例如：68 号分子（pEC 50 =5.14）在 R 2 取代基 的原子或基团呈现白色，表明对化合物生物活性呈